一项首次人体（FIH）、I/IIa期试验，评估TIL（肿瘤浸润淋巴细胞）免疫疗法在转移性结直肠癌（CRC）和胰腺癌（PC）患者中给药的可行性 (ProbeTILity)

纳入标准：

• 患者（女性或男性）在开始任何试验特定程序前，已根据ICH/GCP及国家/地方法规签署知情同意书。
• 患者在签署知情同意书时年满18岁或以上。
• 患者必须居住在距离可提供护理的医院最多50公里范围内。

• 患者经组织学或细胞学确认患有：

  • 结直肠癌，分期为IV期（任何T/任何N/M1），不适合根治性手术，或
  • 前列腺癌，分期为III期局部晚期，不适合根治性手术（T3-4/N0/M0或任何T/N1/M0），或IV期转移性（任何T/任何N/M1）

• 患者已接受所有符合以下条件的治疗方案：

  • 根据入组时适用的欧洲/国家专业学会医疗指南及当地医疗实践，被视为患者适应症的标准治疗
  • 可通过国家医保系统获得，且患者被认为符合条件但导致反应不足、医学上不合理或被患者拒绝
• 患者经影像学检查确认自上一线治疗后出现疾病进展。

• 患者拥有足够数量、质量合格且既往未接受过照射的肿瘤组织，可用于TIL采集和扩增，即：

  • 已选择原发或转移病灶进行手术（例如，为减轻肿瘤负荷、缓解疼痛），或
  • 患者已同意为TIL扩增目的接受组织采集手术，且被认为适合为此目的接受手术。 注：经研究者评估存在不合理麻醉和/或手术风险的患者应被排除
• 在为CC-38生产进行肿瘤切除后，患者至少有一个根据RECIST 1.1标准可测量或可评估的病灶残留。
• 患者ECOG体能状态评分为0或1。
• 研究者认为患者自同意之日起预期生存期至少为6个月。

• 研究者认为患者具备足够的骨髓、肝脏和肾脏功能：

  1. 血红蛋白 ≥ 9.0 g/dL，
  2. 绝对中性粒细胞计数（ANC）≥ 1.0 × 10⁹/L，
  3. 血小板 ≥ 80 × 10⁹/L，
  4. 计算肌酐清除率 ≥ 50 mL/min（Cockcroft-Gault公式），
  5. 血清胆红素 ≤ 1.5 × ULN（或在存在已记录的Gilbert综合征[非结合性高胆红素血症]或肝转移时 ≤ 2.5 × ULN），
  6. AST/ALT和碱性磷酸酶 ≤ 2.5 × ULN（或在存在骨和/或肝转移时 ≤ 5 × ULN），ALP ≤ 2.5 × ULN，
  7. 国际标准化比值（INR）≤ 1.5或凝血酶原时间（PT）≤ ULN + 4秒。
• 女性患者必须已绝经或使用失败率<1%的避孕方法，以在最后一次CC-38给药后6个月内（以较晚者为准）预防妊娠。 有生育能力女性伴侣的男性患者必须愿意使用含杀精剂的避孕套，且其生育伴侣必须在相同时间内使用失败率<1%的避孕方法。 男性患者在同一时期内亦不得捐献精子。
• 通过手术成功采集肿瘤组织，包括病理评估中肿瘤组织存在TIL。
• 成功进行TIL扩增，定义为获得最终的CC-38药物产品

排除标准：

• 患者存在以下任一情况：

  1. 充血性心力衰竭NYHA III级或IV级，
  2. 入组前6个月内发生心肌梗死或冠状动脉搭桥术，
  3. 有临床意义的室性心律失常史或不明原因晕厥史（非血管迷走性或脱水所致），
  4. 严重非缺血性心肌病史，
  5. 入组前3个月内未控制的高血压，定义为收缩压 > 160 mmHg，舒张压 > 100 mmHg，
  6. 经超声心动图或多门控采集（MUGA）扫描评估左心室射血分数（LVEF）< 45%，
  7. 入组前6个月内任何其他有临床意义的心血管事件，如不稳定型心绞痛、血管成形术、卒中或短暂性脑缺血发作（TIA），
  8. 主治医师认为可能因患者参与本临床试验而危及其健康的其他情况。

• 患者存在以下任一肺部状况：

  1. 1秒用力呼气容积（FEV1）<60%，
  2. 活动性阻塞性慢性肺病，
  3. 氧依赖，定义为仅通过吸氧（指氧检测法）才能维持血氧饱和度高于92%，
  4. 其他增加麻醉风险肺部状况。
• 患者目前或既往有中枢神经系统（CNS）转移性疾病、软脑膜疾病或脊髓压迫，
• 患者存在上消化道溃疡，或研究者判断存在未经治疗或未完全治疗且出血风险高的食管静脉曲张。
• 患者需要治疗性抗凝治疗或有其他增加的出血事件风险。
• 研究者认为患者存在任何严重急性或慢性医学状况，可能增加患者风险或干扰试验结果解读。
• 患者有任何形式的原发性免疫缺陷（如严重联合免疫缺陷病[SCID]和获得性免疫缺陷综合征[AIDS]）。
• 患者有活动性或既往自身免疫性或炎症性疾病史。 注：若经主要研究者、首席医疗官和高级医学顾问共同讨论评估认为不会增加患者风险，患者可能符合资格。
• 患者正在接受免疫抑制伴随药物治疗（≥ 10 mg泼尼松每日或等效剂量）。 若类固醇药物用于替代治疗、局部使用或吸入给药，则允许使用。
• 患者曾接受器官和/或异体干细胞移植。
• 患者已知有乙型或丙型肝炎病毒急性或慢性感染。
• 患者已知有HIV感染（HIV抗体血清阳性）。
• 患者已知有梅毒感染。
• 患者已知有骨髓再生障碍。
• 患者已知有（慢性）尿路感染和/或既往细胞毒性化疗或放疗引起的急性尿路上皮毒性或尿流梗阻。
• 女性患者处于妊娠期或哺乳期，或计划在环磷酰胺治疗后12个月内或最后一次CC-38给药后6个月内（以较晚者为准）怀孕。 有生育能力的女性必须在筛选时及每次CC-38给药前进行妊娠试验且结果为阴性。
• 患者无法遵守试验程序、限制或要求。
• 患者入组前4周内接受过最后一次既往全身性癌症治疗（包括抗睾酮治疗）。

注：在主要研究者、首席医疗官和高级医学顾问协商后，允许在TIL采集后和CC-38给药前进行桥接治疗（详见试验设计[第2节-子节：筛选和TIL采集]中规定）。

• 患者入组前4周内接受过最后一次姑息性放疗——且RECIST 1.1可评估转移灶位于照射区域内。
• 患者入组前3周内接受过小手术（由研究者判断，如输液港植入）。
• 患者既往治疗的不良事件未恢复至CTCAE v5.0 ≤ 1级。 注：经主要研究者、首席医疗官和高级医学顾问讨论并批准后，可能允许临床不显著的2级不良事件。
• 患者参与任何其他干预性临床试验，或在筛选开始前4周内接受过任何研究性产品治疗。
• 患者仅有骨转移。
• 患者已知对试验方案任何成分过敏。
• 对于结直肠癌：患者经组织学或细胞学确诊为BRAF-V600阳性CRC。
• 根据当前欧盟产品特性概要（SmPC），患者存在任何对试验用药品pembrolizumab或任何辅助药品（即IL-2、环磷酰胺、美司钠）的禁忌症。