FIH, fáze I/IIa, studie hodnotící proveditelnost podávání TIL-buněčné imunoterapie u pacientů s metastatickým CRC a PC (ProbeTILity)

Kritéria pro zařazení:

• Pacient/pacientka (žena nebo muž) podepsal(a) informovaný souhlas v souladu s ICH/GCP a národními/místními předpisy před jakýmkoliv postupem specifickým pro studii.
• Pacient/pacientka je v době podpisu formuláře informovaného souhlasu starý/stará 18 let nebo více.
• Pacient/pacientka musí žít v oblasti, kde lze dosáhnout nemocnice pro péči maximálně do 50 km.

• Pacient/pacientka má histologické nebo cytologické potvrzení:

  • kolorektálního karcinomu, který je ve stadiu IV (jakékoliv T / jakékoliv N / M1), neoperabilního s kurativním záměrem, NEBO
  • karcinomu prostaty, který je ve stadiu III lokálně pokročilý, neoperabilní s kurativním záměrem (T3-4 / N0 / M0 nebo jakékoliv T / N1 / M0), nebo ve stadiu IV metastatický (jakékoliv T / jakékoliv N / M1)

• Pacient/pacientka obdržel(a) všechny linie terapie, které:

  • jsou považovány za standard léčby (SOC) pro indikaci pacienta/pacientky podle platných evropských/národních lékařských směrnic odborných společností a místní lékařské praxe v době zařazení
  • jsou dostupné prostřednictvím systému národního zdravotního pojištění a pacient/pacientka je považován(a) za způsobilého/ou, ale vedly k nedostatečné odpovědi nebo byly lékařsky neodůvodněné nebo pacientem/pacientkou odmítnuty.
• Pacient/pacientka má potvrzenou progresi onemocnění radiologickým zobrazením od předchozí linie terapie.

• Pacient/pacientka má dostatečné množství dříve neozařovaného nádorového tkáně v adekvátní kvalitě pro odběr a expanzi TIL, tj. buď:

  • Primární nebo metastatická léze byla vybrána k operaci (např. ke snížení nádorové zátěže, úlevě od bolesti), NEBO
  • Pacient/pacientka souhlasil(a) s operací za účelem odběru tkáně pro expanzi TIL a je považován(a) za vhodného/ou k podstoupení operace pro tento účel. Poznámka: Pacienti/pacientky s neodůvodnitelným anesteziologickým a/nebo chirurgickým rizikem, jak stanoví zkoušející, by měli být vyloučeni.
• Pacient/pacientka má alespoň jednu měřitelnou nebo hodnotitelnou lézi podle RECIST 1.1 zbývající po provedení resekce nádoru pro výrobu CC-38.
• Pacient/pacientka má výkonnostní stav ECOG 0 nebo 1.
• Pacient/pacientka má podle názoru zkoušejícího minimální předpokládanou délku života 6 měsíců od data souhlasu.

• Pacient/pacientka má podle názoru zkoušejícího adekvátní funkci kostní dřeně, jater a ledvin:

  1. Hemoglobin ≥ 9,0 g/dL,
  2. Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,0 x 10⁹/L,
  3. Trombocyty ≥ 80 x 10⁹/L,
  4. Vypočtená clearance kreatininu ≥ 50 mL/min (vzorec Cockcroft-Gault),
  5. Bilirubin v séru ≤ 1,5 x ULN (nebo ≤ 2,5 x ULN při dokumentovaném Gilbertově syndromu [nekonjugovaná hyperbilirubinémie] nebo jaterních metastázách),
  6. AST/ALT a alkalická fosfatáza ≤ 2,5 x ULN (nebo ≤ 5 x ULN při přítomnosti kostních a/nebo jaterních metastáz), ALP ≤ 2,5 x ULN,
  7. Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) ≤ 1,5 nebo protrombinový čas (PT) ≤ ULN + 4 sekundy.
• Pacientky musí být po menopauze nebo používat antikoncepční metody s mírou selhání < 1 % po dobu 6 měsíců po posledním podání CC-38, podle toho, co nastane později, aby zabránily těhotenství. Pacienti s plodnými partnerkami musí být ochotni používat kondomy se spermicidem a plodná partnerka musí používat antikoncepční metody s mírou selhání < 1 % po stejnou dobu. Pacienti se také musí po stejnou dobu zdržet darování spermatu.
• Úspěšný odběr nádorové tkáně chirurgicky, včetně přítomnosti TIL v nádorové tkáni v patologickém hodnocení.
• Úspěšná expanze TIL definovaná jako získání finálního léčivého přípravku CC-38

Kritéria pro vyloučení:

• Pacient/pacientka má kteroukoliv z následujících podmínek:

  1. Kongestivní srdeční selhání NYHA třídy III nebo IV,
  2. infarkt myokardu nebo aortokoronární bypass do 6 měsíců před zařazením,
  3. anamnéza klinicky významné ventrikulární arytmie nebo nevysvětlitelné synkopy, která se nepředpokládá jako vazovagální nebo způsobená dehydratací,
  4. anamnéza těžké neischemické kardiomyopatie,
  5. nekontrolovaný krevní tlak definovaný jako systolický > 160 mmHg, diastolický > 100 mmHg do 3 měsíců před zařazením,
  6. ejekční frakce levé komory (LVEF) < 45 % hodnocená echokardiogramem nebo skenem s vícebranou akvizicí (MUGA),
  7. jakékoliv další klinicky významné kardiovaskulární příhody, jako je nestabilní angina, angioplastika, cévní mozková příhoda nebo tranzitorní ischemická ataka (TIA) méně než 6 měsíců před zařazením,
  8. další stavy, o kterých ošetřující lékaři věří, že by mohly ohrozit zdraví pacientů/pacientek jejich účastí v této klinické studii.

• Pacient/pacientka má kteroukoliv z následujících plicních podmínek:

  1. Vynucený výdechový objem za 1 sekundu (FEV1) < 60 %,
  2. Aktivní obstrukční chronické plicní onemocnění,
  3. kyslíková závislost definovaná saturaci kyslíkem v krvi, kterou lze udržet nad 92 % pouze inhalací kyslíku (metoda detekce kyslíku na prstu),
  4. další plicní stavy, které zvyšují anesteziologické riziko.
• Pacient/pacientka má současné nebo anamnézu metastatického onemocnění centrálního nervového systému (CNS), leptomeningeálního onemocnění nebo komprese míchy,
• Pacient/pacientka má vředy v horní části gastrointestinálního traktu, neléčené nebo neúplně léčené jícnové varixy s vysokým rizikem krvácení podle uvážení zkoušejícího.
• Pacient/pacientka vyžadující terapeutickou antikoagulační léčbu nebo mající jiné zvýšené riziko krvácivých příhod.
• Pacient/pacientka má jakýkoliv závažný akutní nebo chronický zdravotní stav, který podle názoru zkoušejícího pacienta/pacientku vystavuje zvýšenému riziku nebo narušuje interpretaci výsledků studie.
• Pacient/pacientka má jakoukoliv formu primární imunodeficience (jako je těžký kombinovaný imunodeficit [SCID] a syndrom získané imunodeficience [AIDS]).
• Pacient/pacientka má aktivní nebo anamnézu autoimunitních nebo zánětlivých onemocnění. Poznámka: Pacienti/pacientky mohou být způsobilí, pokud byli hodnoceni v diskusi mezi hlavním zkoušejícím, hlavním lékařským ředitelem a seniorním lékařským konzultantem jako nepředstavující zvýšené riziko pro pacienta/pacientku.
• Pacient/pacientka užívá imunosupresivní souběžné léky (≥ 10 mg prednisonu denně nebo jiný ekvivalent). Steroidní léky jsou povoleny, pokud se používají jako substituce nebo jsou podávány topicky nebo jako inhalace.
• Pacient/pacientka podstoupil(a) transplantaci orgánu a/nebo alogenních kmenových buněk.
• Pacient/pacientka má známou akutní nebo chronickou infekci virem hepatitidy B nebo C.
• Pacient/pacientka má známou infekci HIV (seropozitivní na protilátky HIV).
• Pacient/pacientka má známou infekci syfilis.
• Pacient/pacientka má známou aplázii kostní dřeně.
• Pacient/pacientka má známou (chronickou) infekci močových cest a/nebo akutní urotheliální toxicitu z předchozí cytotoxické chemoterapie nebo radiační terapie nebo obstrukce močového proudu.
• Pacientka, která je těhotná nebo kojí, nebo plánuje těhotenství do 12 měsíců po cyklofosfamidu nebo 6 měsíců po poslední dávce CC-38, podle toho, co nastane později. Ženy v plodném věku musí mít negativní těhotenský test při screeningu a před každou aplikací CC-38.
• Pacient/pacientka není schopen/schopna dodržovat postupy, omezení nebo požadavky studie.
• Pacient/pacientka obdržel(a) poslední předchozí systémovou protinádorovou léčbu (včetně anti-testosteronové léčby) méně než 4 týdny před zařazením.

Poznámka: Přemosťující terapie (specifikované v návrhu studie [sekce 2 - podsekce: screening a odběr TIL]) po odběru TIL a před podáním CC-38 jsou povoleny po konzultaci mezi hlavním zkoušejícím, hlavním lékařským ředitelem a seniorním lékařským konzultantem.

• Pacient/pacientka obdržel(a) poslední paliativní radioterapii méně než 4 týdny před zařazením - pokud jsou hodnotitelné metastázy podle RECIST 1.1 v oblasti ozáření.
• Pacient/pacientka podstoupil(a) menší chirurgický zákrok (podle posouzení zkoušejícího, tj. implantaci portu) méně než 3 týdny před zařazením.
• Pacient/pacientka s nežádoucími účinky (AE) z předchozí léčby, které se nezotavily na CTCAE v5.0 ≤ stupeň 1. Poznámka: Klinicky nevýznamné AE stupně 2 mohou být povoleny, pokud jsou prodiskutovány a schváleny hlavním zkoušejícím, hlavním lékařským ředitelem a seniorním lékařským konzultantem.
• Pacient/pacientka se účastní jakékoliv jiné intervenční klinické studie nebo byl(a) léčen(a) jakýmikoliv výzkumnými přípravky do 4 týdnů před zahájením screeningu.
• Pacient/pacientka má pouze kostní metastázy.
• Pacient/pacientka má známou přecitlivělost na jakoukoliv složku studijního režimu.
• Pro kolorektální karcinom: Pacient/pacientka byl(a) diagnostikován(a) s histologicky nebo cytologicky prokázaným BRAF-V600 pozitivním CRC.
• Pacient/pacientka má jakékoliv další kontraindikace k IMP pembrolizumabu nebo kterémukoliv z pomocných léčivých přípravků (tj. IL-2, cyklofosfamid, uromitexan) podle aktuálních SPC EU k příslušnému přípravku.