Un essai FIH de phase I/IIa évaluant la faisabilité des administrations d'immunothérapie à base de TIL chez des patients atteints de CRC métastatique et de PC (ProbeTILity)

Critères d'inclusion :

• Le patient (femme ou homme) a signé un consentement éclairé conformément aux normes ICH/BPC et aux réglementations nationales/locales avant toute procédure spécifique à l'essai.
• Le patient est âgé de 18 ans ou plus au moment de la signature du formulaire de consentement éclairé.
• Le patient doit vivre dans une zone où un hôpital pour les soins peut être atteint dans un rayon maximum de 50 km.

• Le patient a une confirmation histologique ou cytologique de :

  • cancer colorectal, qui est au stade IV (tout T / tout N / M1), non accessible à une chirurgie curative, OU
  • cancer de la prostate, qui est au stade III localement avancé, non accessible à une chirurgie curative (T3-4 / N0 / M0 ou tout T / N1 / M0), ou au stade IV métastatique (tout T / tout N / M1)

• Le patient a reçu toutes les lignes de thérapie qui

  • sont considérées comme le traitement standard pour l'indication du patient selon les directives médicales applicables des sociétés professionnelles européennes/nationales et la pratique médicale locale au moment de l'inclusion
  • sont disponibles via le système national d'assurance maladie et le patient est considéré comme éligible mais elles ont conduit à une réponse insuffisante ou n'étaient pas médicalement justifiées ou refusées par le patient.
• Le patient a une progression de la maladie confirmée par imagerie radiologique par rapport à la ligne de thérapie précédente.

• Le patient dispose d'une quantité suffisante de tissu tumoral préalablement non irradié de qualité adéquate pour la récolte et l'expansion des TIL, c'est-à-dire soit :

  • Une lésion primaire ou métastatique a été sélectionnée pour la chirurgie (par exemple, pour réduire la charge tumorale, soulager la douleur), Ou
  • Le patient a consenti à une chirurgie dans le but de prélever du tissu pour l'expansion des TIL et est considéré apte à subir une chirurgie à cette fin. Note : Les patients présentant un risque anesthésiologique et/ou chirurgical non justifiable, tel que déterminé par l'investigateur, doivent être exclus
• Le patient a au moins une lésion mesurable ou évaluable selon RECIST 1.1 restant après que la résection tumorale pour la fabrication de CC-38 ait été effectuée.
• Le patient a un état général ECOG de 0 ou 1.
• Le patient a une espérance de vie minimale de 6 mois selon l'avis de l'investigateur à partir de la date du consentement.

• Le patient a une fonction médullaire, hépatique et rénale adéquate selon l'avis de l'investigateur :

  1. Hémoglobine ≥ 9,0 g/dL,
  2. Numération absolue des neutrophiles (ANC) ≥ 1,0 x 109 /L,
  3. Plaquettes ≥ 80 x 109 /L,
  4. Clairance de la créatinine calculée ≥ 50 mL/min (formule de Cockcroft-Gault),
  5. Bilirubine sérique ≤ 1,5 x LSN (ou ≤ 2,5 x LSN en présence d'un syndrome de Gilbert documenté [hyperbilirubinémie non conjuguée] ou de métastases hépatiques),
  6. AST/ALT et phosphatase alcaline ≤ 2,5 x LSN (ou ≤ 5 fois la LSN en présence de métastases osseuses et/ou hépatiques), ALP ≤ 2,5 x LSN,
  7. Rapport international normalisé (INR) ≤ 1,5 ou temps de prothrombine (TP) ≤ LSN + 4 secondes.
• Les patientes doivent être ménopausées ou utiliser des méthodes contraceptives avec un taux d'échec < 1 % 6 mois après la dernière administration de CC-38, selon la dernière éventualité, pour prévenir la grossesse. Les patients masculins avec des partenaires féminines fertiles doivent être disposés à utiliser des préservatifs avec spermicide, et le partenaire fertile doit utiliser des méthodes contraceptives avec un taux d'échec < 1 % pour la même période. Les patients masculins doivent également s'abstenir de donner du sperme pendant la même période.
• Prélèvement réussi de tissu tumoral par chirurgie, y compris la présence de TIL dans le tissu tumoral lors de l'évaluation pathologique.
• Expansion réussie des TIL définie comme l'obtention du produit médicamenteux final CC-38

Critères d'exclusion :

• Le patient présente l'une des conditions suivantes :

  1. Insuffisance cardiaque congestive NYHA classe III ou IV,
  2. infarctus du myocarde ou pontage aorto-coronarien dans les 6 mois précédant l'inclusion,
  3. antécédents d'arythmie ventriculaire cliniquement significative ou de syncope inexpliquée, non considérée comme vasovagale ou due à la déshydratation,
  4. antécédents de cardiomyopathie sévère non ischémique,
  5. pression artérielle non contrôlée définie comme systolique > 160 mmHg, diastolique > 100 mmHg dans les 3 mois précédant l'inclusion,
  6. fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) < 45 % évaluée par échocardiogramme ou scintigraphie à l'acquisition multigatée (MUGA),
  7. tout autre événement cardiovasculaire cliniquement significatif tel qu'angor instable, angioplastie, accident vasculaire cérébral ou accident ischémique transitoire (AIT) moins de 6 mois avant l'inclusion,
  8. autres conditions que les médecins traitants estiment pouvoir mettre en danger la santé des patients par leur participation à cet essai clinique.

• Le patient présente l'une des conditions pulmonaires suivantes :

  1. Volume expiratoire maximal en 1 seconde (VEMS) < 60 %,
  2. Maladie pulmonaire obstructive chronique active,
  3. dépendance à l'oxygène définie par une saturation en oxygène du sang qui ne peut être maintenue au-dessus de 92 % que par inhalation d'oxygène (méthode de détection de l'oxygène au doigt),
  4. autres conditions pulmonaires qui augmentent le risque anesthésiologique.
• Le patient a une maladie métastatique actuelle ou des antécédents de maladie métastatique du système nerveux central (SNC), de maladie leptoméningée ou de compression médullaire,
• Le patient a des ulcères dans le tractus gastro-intestinal supérieur, des varices œsophagiennes non traitées ou incomplètement traitées avec un risque élevé de saignement selon l'appréciation de l'investigateur.
• Patient nécessitant un traitement anticoagulant thérapeutique ou présentant un autre risque accru d'événements hémorragiques.
• Le patient a toute condition médicale aiguë ou chronique sévère qui place le patient à risque accru ou interfère avec l'interprétation des résultats de l'essai selon l'avis de l'investigateur.
• Le patient a une forme quelconque d'immunodéficience primaire (comme le déficit immunitaire combiné sévère [DICS] et le syndrome d'immunodéficience acquise [SIDA]).
• Le patient a des troubles auto-immuns ou inflammatoires actifs ou des antécédents. Note : Les patients peuvent être éligibles s'ils ont été évalués, après discussion entre l'investigateur principal, le directeur médical et le consultant médical senior, comme ne présentant pas un risque accru pour le patient.
• Patient recevant des médicaments concomitants immunosuppresseurs (≥ 10 mg de prednisone par jour ou équivalent). Les médicaments stéroïdiens sont autorisés s'ils sont utilisés en substitution ou administrés par voie topique ou par inhalation.
• Le patient a reçu une greffe d'organe et/ou de cellules souches allogéniques.
• Le patient a une infection aiguë ou chronique connue par le virus de l'hépatite B ou C.
• Le patient a une infection par le VIH connue (séropositif pour l'anticorps anti-VIH).
• Le patient a une infection connue par la syphilis.
• Le patient a une aplasie médullaire connue.
• Le patient a une infection urinaire (chronique) connue et/ou une toxicité urothéliale aiguë due à une chimiothérapie cytotoxique ou à une radiothérapie antérieure ou des obstructions du flux urinaire.
• Patiente enceinte ou allaitante, ou prévoyant de devenir enceinte dans les 12 mois suivant le cyclophosphamide ou 6 mois après la dernière dose de CC-38, selon la dernière éventualité. Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse négatif au dépistage et avant chaque application de CC-38.
• Le patient est incapable de se conformer aux procédures, restrictions ou exigences de l'essai.
• Le patient a reçu le dernier traitement systémique contre le cancer (y compris le traitement anti-testostérone) moins de 4 semaines avant l'inclusion.

Note : Les thérapies de transition (spécifiées dans la conception de l'essai [section 2 - sous-section : dépistage et récolte des TIL]) après la récolte des TIL et avant l'administration de CC-38 sont autorisées après consultation entre l'investigateur principal, le directeur médical et le consultant médical senior.

• Le patient a reçu la dernière radiothérapie palliative moins de 4 semaines avant l'inclusion - lorsque les métastases évaluables selon RECIST 1.1 se trouvent dans la zone d'irradiation.
• Le patient a subi une chirurgie mineure (selon l'appréciation de l'investigateur, par exemple, implantation de port) moins de 3 semaines avant l'inclusion.
• Patient avec des effets indésirables (EI) du traitement précédent qui ne sont pas revenus à CTCAE v5.0 ≤ grade 1 Note : Les EI de grade 2 cliniquement non significatifs peuvent être autorisés s'ils sont discutés et approuvés par l'investigateur principal, le directeur médical et le consultant médical senior.
• Le patient participe à tout autre essai clinique interventionnel ou a été traité avec des produits de recherche expérimentaux dans les 4 semaines précédant le début du dépistage.
• Le patient a uniquement des métastases osseuses.
• Le patient a une hypersensibilité connue à l'un des composants du régime d'essai.
• Pour le cancer colorectal : Le patient a été diagnostiqué avec un CRC BRAF-V600 positif prouvé histologiquement ou cytologiquement.
• Le patient a toute autre contre-indication au médicament de l'essai pembrolizumab ou à l'un des médicaments auxiliaires (c'est-à-dire, IL-2, cyclophosphamide, uromitexan) selon les RCP actuels de l'UE pour le produit respectif.