Een FIH, fase I/IIa, trial die de haalbaarheid beoordeelt van toediening van TIL-gebaseerde immunotherapie bij patiënten met gemetastaseerd CRC en PC (ProbeTILity)

Inclusiecriteria:

• Patiënt (vrouw of man) heeft voorafgaand aan elke proefspecifieke procedure een geïnformeerde toestemming getekend volgens ICH/GCP en nationale/lokale voorschriften.
• Patiënt is 18 jaar of ouder op het moment van ondertekenen van het toestemmingsformulier.
• Patiënt moet in een gebied wonen waar een ziekenhuis voor zorg binnen maximaal 50 km bereikbaar is.

• Patiënt heeft histologische of cytologische bevestiging van:

  • colorectale kanker, stadium IV (elke T / elke N / M1), niet geschikt voor curatieve chirurgie, OF
  • prostaatkanker, stadium III lokaal gevorderd, niet geschikt voor curatieve chirurgie (T3-4 / N0 / M0 of elke T / N1 / M0), of stadium IV gemetastaseerd (elke T / elke N / M1)

• Patiënt heeft alle therapielijnen ontvangen die:

  • worden beschouwd als de standaardbehandeling (SOC) voor de indicatie van de patiënt volgens de toepasselijke Europese/nationale professionele medische richtlijnen en lokale medische praktijk op het moment van inclusie
  • beschikbaar zijn via het nationale ziektekostenstelsel en de patiënt in aanmerking komt, maar die tot onvoldoende respons hebben geleid of medisch niet gerechtvaardigd waren of door de patiënt zijn geweigerd.
• Patiënt heeft bevestigde ziekteprogressie door radiologische beeldvorming van de vorige therapielijn.

• Patiënt heeft voldoende hoeveelheid eerder niet bestraald tumorweefsel van adequate kwaliteit voor TIL-oogst en -expansie, d.w.z. ofwel:

  • Primaire of gemetastaseerde laesie is geselecteerd voor chirurgie (bijv. om tumorbelasting te verminderen, pijnverlichting), OF
  • Patiënt heeft toestemming gegeven voor chirurgie met als doel weefseloogst voor TIL-expansie en wordt geschikt geacht om voor dit doel een operatie te ondergaan. Opmerking: Patiënten met een niet-verantwoorde anesthesiologische en/of chirurgische risico, zoals bepaald door de onderzoeker, moeten worden uitgesloten
• Patiënt heeft na tumorresectie voor CC-38-productie ten minste één meetbare of beoordeelbare laesie volgens RECIST 1.1 over.
• Patiënt heeft een ECOG-prestatiestatus van 0 of 1.
• Patiënt heeft naar mening van de onderzoeker een minimale levensverwachting van 6 maanden vanaf de datum van toestemming.

• Patiënt heeft naar mening van de onderzoeker adequate beenmerg-, lever- en nierfunctie:

  1. Hemoglobine ≥ 9,0 g/dL,
  2. Absolute neutrofielen telling (ANC) ≥ 1,0 x 109 /L,
  3. Bloedplaatjes ≥ 80 x 109 /L,
  4. Berekende creatinineklaring ≥ 50 mL/min (Cockcroft-Gault-formule),
  5. Serumbilirubine ≤ 1,5 x ULN (of ≤ 2,5 x ULN bij aanwezigheid van gedocumenteerd Gilbert-syndroom [ongeconjugeerde hyperbilirubinemie] of levermetastasen),
  6. AST/ALT en alkalische fosfatase ≤ 2,5 x ULN (of ≤ 5 keer ULN bij aanwezigheid van bot- en/of levermetastasen), ALP ≤ 2,5 x ULN,
  7. International normalized ratio (INR) ≤ 1,5 of protrombinetijd (PT) ≤ ULN + 4 seconden.
• Vrouwelijke patiënten moeten postmenopauzaal zijn of anticonceptiemethoden gebruiken met een faalpercentage van < 1% tot 6 maanden na de laatste toediening van CC-38, wat later is, om zwangerschap te voorkomen. Mannelijke patiënten met vruchtbare vrouwelijke partners moeten bereid zijn condooms met zaaddodend middel te gebruiken, en de vruchtbare partner moet gedurende dezelfde periode anticonceptiemethoden gebruiken met een faalpercentage van < 1%. Mannelijke patiënten moeten ook gedurende dezelfde periode afzien van sperma doneren.
• Succesvolle tumorweefselmonstername door chirurgie, inclusief aanwezigheid van TILs in het tumorweefsel in de pathologische evaluatie.
• Succesvolle TIL-expansie gedefinieerd als het verkrijgen van het uiteindelijke CC-38-geneesmiddelproduct

Exclusiecriteria:

• Patiënt heeft een van de volgende aandoeningen:

  1. Congestief hartfalen NYHA-klasse III of IV,
  2. myocardinfarct of coronaire bypassoperatie binnen 6 maanden voorafgaand aan inclusie,
  3. geschiedenis van klinisch significante ventriculaire aritmie of onverklaarde syncope, waarvan niet wordt aangenomen dat deze van vasovagale aard is of te wijten aan uitdroging,
  4. geschiedenis van ernstige niet-ischemische cardiomyopathie,
  5. ongecontroleerde bloeddruk gedefinieerd als systolisch > 160 mmHg, diastolisch > 100 mmHg binnen 3 maanden voorafgaand aan inclusie,
  6. linkerventrikelejectiefractie (LVEF) < 45% beoordeeld door echocardiogram of multiple-gated acquisition (MUGA)-scan,
  7. andere klinisch significante cardiovasculaire gebeurtenissen zoals onstabiele angina, angioplastiek, beroerte of voorbijgaande ischemische aanval (TIA) binnen minder dan 6 maanden voor inclusie,
  8. andere aandoeningen waarvan de behandelende artsen geloven dat ze de gezondheid van de patiënten in gevaar kunnen brengen door hun deelname aan deze klinische studie.

• Patiënt heeft een van de volgende pulmonale aandoeningen:

  1. Geforceerd expiratoir volume in 1 seconde (FEV1) < 60%,
  2. Actieve obstructieve chronische longziekte,
  3. zuurstofafhankelijkheid gedefinieerd door een zuurstofsaturatie in het bloed die alleen boven 92% kan worden gehouden door zuurstofinhalatie (vingerzuurstofdetectiemethode),
  4. andere pulmonale aandoeningen die het anesthesiologische risico verhogen.
• Patiënt heeft een huidige of voorgeschiedenis van centrale zenuwstelsel (CZS) gemetastaseerde ziekte, leptomeningeale ziekte of ruggenmergcompressie,
• Patiënt heeft zweren in het bovenste maagdarmkanaal, onbehandelde of onvolledig behandelde slokdarmvarices met hoog risico op bloeding naar mening van de onderzoeker.
• Patiënt die therapeutische antistollingstherapie nodig heeft of ander verhoogd risico op bloedingsevenementen heeft.
• Patiënt heeft een ernstige acute of chronische medische aandoening die de patiënt een verhoogd risico geeft of de interpretatie van studieresultaten verstoort naar mening van de onderzoeker.
• Patiënt heeft een vorm van primaire immunodeficiëntie (zoals ernstige gecombineerde immunodeficiëntieziekte [SCID] en verworven immunodeficiëntiesyndroom [AIDS]).
• Patiënt heeft actieve of voorgeschiedenis van auto-immuun- of inflammatoire aandoeningen. Opmerking: Patiënten kunnen in aanmerking komen als zij na overleg tussen hoofdonderzoeker, chief medical officer en senior medisch consultant zijn beoordeeld als geen verhoogd risico voor de patiënt vormend.
• Patiënt die immunosuppressieve gelijktijdige medicatie krijgt (≥ 10 mg prednison per dag of ander equivalent). Steroïde medicatie is toegestaan als deze wordt gebruikt als substitutie of lokaal of als inhalatie wordt toegediend.
• Patiënt heeft een orgaan- en/of allogene stamceltransplantatie ontvangen.
• Patiënt heeft bekende acute of chronische infectie met hepatitis B- of C-virus.
• Patiënt heeft bekende HIV-infectie (seropositief voor HIV-antilichaam).
• Patiënt heeft bekende infectie met syfilis.
• Patiënt heeft bekende beenmergaplasie.
• Patiënt heeft bekende (chronische) urineweginfectie en/of acute urotheeltoxiciteit door eerdere cytotoxische chemotherapie of radiotherapie of urinestroomobstructies.
• Vrouwelijke patiënt, die zwanger is of borstvoeding geeft, of van plan is zwanger te worden binnen 12 maanden na cyclofosfamide of 6 maanden na de laatste dosis CC-38, wat later is. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten een negatieve zwangerschapstest hebben bij screening en voor elke CC-38-toediening.
• Patiënt is niet in staat om zich aan studievoorwaarden, beperkingen of vereisten te houden.
• Patiënt heeft de laatste eerdere systemische kankerbehandeling (inclusief anti-testosteronbehandeling) ontvangen binnen minder dan 4 weken voorafgaand aan inclusie.

Opmerking: Overbruggingstherapieën (gespecificeerd in studieontwerp [sectie 2 - subparagraaf: screening en TIL-oogst]) na TIL-oogst en vóór CC-38-toediening zijn toegestaan na overleg tussen hoofdonderzoeker, chief medical officer en senior medisch consultant.

• Patiënt heeft de laatste palliatieve radiotherapie ontvangen binnen minder dan 4 weken voorafgaand aan inclusie - waarbij RECIST 1.1 evalueerbare metastasen binnen het bestralingsgebied liggen.
• Patiënt heeft een kleine chirurgische ingreep (naar mening van de onderzoeker, d.w.z. poortimplantatie) ondergaan binnen minder dan 3 weken voorafgaand aan inclusie.
• Patiënt met bijwerkingen van eerdere behandeling die niet zijn hersteld tot CTCAE v5.0 ≤ graad 1. Opmerking: Klinisch niet-significante graad 2 bijwerkingen kunnen toelaatbaar zijn indien besproken en goedgekeurd door hoofdonderzoeker, chief medical officer en senior medisch consultant.
• Patiënt neemt deel aan een andere interventionele klinische studie of is behandeld met onderzoeksproducten binnen 4 weken voorafgaand aan de start van screening.
• Patiënt heeft alleen botmetastasen.
• Patiënt heeft bekende overgevoeligheid voor een onderdeel van het studieregime.
• Voor colorectale kanker: Patiënt is gediagnosticeerd met histologisch of cytologisch bewezen BRAF-V600-positieve CRC.
• Patiënt heeft een verdere contra-indicatie voor het IMP pembrolizumab of een van de hulpgeneesmiddelen (d.w.z. IL-2, cyclofosfamide, uromitexan) volgens de huidige EU-SmPC's voor het respectieve product.