Um FIH, Fase I/IIa, Ensaio que Avalia a Viabilidade de Administrações de Imunoterapia Baseada em TIL em Doentes com CRC Metastático e PC (ProbeTILity)

Critérios de Inclusão:

• O doente (feminino ou masculino) assinou o consentimento informado de acordo com as normas ICH/GCP e regulamentações nacionais/locais antes de qualquer procedimento específico do ensaio.
• O doente tem 18 anos ou mais no momento da assinatura do formulário de consentimento informado.
• O doente deve residir numa área onde um hospital para cuidados pode ser alcançado num máximo de 50 km.

• O doente tem confirmação histológica ou citológica de:

  • cancro colorretal, que está no estádio IV (qualquer T/qualquer N/M1), não passível de cirurgia curativa, OU
  • cancro da próstata, que está no estádio III localmente avançado, não passível de cirurgia curativa (T3-4/N0/M0 ou qualquer T/N1/M0), ou no estádio IV metastático (qualquer T/qualquer N/M1)

• O doente recebeu todas as linhas de terapia que

  • são consideradas SOC para a indicação do doente de acordo com as diretrizes médicas aplicáveis das sociedades profissionais europeias/nacionais e a prática médica local no momento da inscrição
  • estão disponíveis através do sistema nacional de saúde e o doente é considerado elegível, mas levaram a resposta insuficiente ou não foram medicamente justificadas ou recusadas pelo doente.
• O doente tem progressão da doença confirmada por imagiologia radiológica da linha anterior de terapia.

• O doente tem quantidade suficiente de tecido tumoral previamente não irradiado, de qualidade adequada para colheita e expansão de TIL, ou seja, ou:

  • Lesão primária ou metastática foi selecionada para cirurgia (por exemplo, para reduzir a carga tumoral, alívio da dor), Ou
  • O doente consentiu com a cirurgia para o propósito de colheita de tecido para expansão de TIL e é considerado adequado para se submeter a cirurgia para este propósito. Nota: Doentes com risco anestesiológico e/ou cirúrgico não justificável, determinado pelo investigador, devem ser excluídos.
• O doente tem pelo menos uma lesão mensurável ou avaliável de acordo com RECIST 1.1 restante após a ressecção tumoral para fabrico do CC-38 ter sido realizada.
• O doente tem estado de desempenho ECOG de 0 ou 1.
• O doente tem uma expectativa mínima de vida de 6 meses na opinião do investigador a partir da data de consentimento.

• O doente tem função medular óssea, hepática e renal adequada na opinião do investigador:

  1. Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL,
  2. Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,0 x 10⁹/L,
  3. Plaquetas ≥ 80 x 10⁹/L,
  4. Clearance de creatinina calculada ≥ 50 mL/min (fórmula de Cockcroft-Gault),
  5. Bilirrubina sérica ≤ 1,5 x LSN (ou ≤ 2,5 x LSN na presença de Síndrome de Gilbert documentada [hiperbilirrubinemia não conjugada] ou metástases hepáticas),
  6. AST/ALT e fosfatase alcalina ≤ 2,5 x LSN (ou ≤ 5 vezes LSN na presença de metástases ósseas e/ou hepáticas), FA ≤ 2,5 x LSN,
  7. Razão normalizada internacional (INR) ≤ 1,5 ou tempo de protrombina (TP) ≤ LSN + 4 segundos.
• As doentes do sexo feminino devem ser pós-menopáusicas ou usar métodos contracetivos com taxa de falha < 1% 6 meses após a última administração de CC-38, o que for mais tarde, para prevenir gravidez. Doentes do sexo masculino com parceiras férteis devem estar dispostos a usar preservativos com espermicida, e a parceira fértil deve usar métodos contracetivos com taxa de falha < 1% pelo mesmo período. Doentes do sexo masculino também devem abster-se de doar esperma pelo mesmo período.
• Colheita bem-sucedida de tecido tumoral por cirurgia, incluindo presença de TILs no tecido tumoral na avaliação patológica.
• Expansão bem-sucedida de TIL definida como obtenção do produto medicamentoso final CC-38.

Critérios de Exclusão:

• O doente tem qualquer das seguintes condições:

  1. Insuficiência cardíaca congestiva classe III ou IV da NYHA,
  2. enfarte do miocárdio ou cirurgia de bypass coronário dentro de 6 meses antes da inscrição,
  3. história de arritmia ventricular clinicamente significativa ou síncope inexplicada, não considerada de natureza vasovagal ou devido a desidratação,
  4. história de cardiomiopatia não isquémica grave,
  5. pressão arterial não controlada definida como sistólica > 160 mmHg, diastólica > 100 mmHg dentro de 3 meses antes da inscrição,
  6. fração de ejeção ventricular esquerda (FEVE) < 45% avaliada por ecocardiograma ou cintigrafia de aquisição múltipla (MUGA),
  7. qualquer outro evento cardiovascular clinicamente significativo, como angina instável, angioplastia, acidente vascular cerebral ou ataque isquémico transitório (AIT) dentro de menos de 6 meses antes da inscrição,
  8. outras condições que os médicos tratantes acreditem poder colocar em perigo a saúde dos doentes pela sua participação neste ensaio clínico.

• O doente tem qualquer das seguintes condições pulmonares:

  1. Volume expiratório forçado no 1º segundo (VEF1) < 60%,
  2. Doença pulmonar obstrutiva crónica ativa,
  3. dependência de oxigénio definida por saturação de oxigénio no sangue que só pode ser mantida acima de 92% por inalação de oxigénio (método de deteção de oxigénio no dedo),
  4. outras condições pulmonares que aumentem o risco anestesiológico.
• O doente tem doença metastática do sistema nervoso central (SNC) atual ou história, doença leptomeníngea ou compressão medular.
• O doente tem úlceras no trato gastrointestinal superior, varizes esofágicas não tratadas ou incompletamente tratadas com alto risco de hemorragia a critério do investigador.
• Doente que requer terapia anticoagulante terapêutica ou tem outro risco aumentado de eventos hemorrágicos.
• O doente tem qualquer condição médica aguda ou crónica grave que coloque o doente em risco aumentado ou interfira com a interpretação dos resultados do ensaio na opinião do investigador.
• O doente tem qualquer forma de imunodeficiência primária (como doença de imunodeficiência combinada grave [SCID] e síndrome da imunodeficiência adquirida [SIDA]).
• O doente tem distúrbios autoimunes ou inflamatórios ativos ou história. Nota: Os doentes podem ser elegíveis se tiverem sido avaliados em discussão entre Investigador Principal, Diretor Médico e Consultor Médico Sénior como não apresentando risco aumentado para o doente.
• Doente a receber medicação concomitante imunossupressora (≥ 10 mg de prednisona diariamente ou equivalente). Medicações esteroides são permitidas se usadas como substituição ou administradas topicamente ou como inalações.
• O doente recebeu um transplante de órgão e/ou de células estaminais alogénicas.
• O doente tem infeção aguda ou crónica conhecida com vírus da hepatite B ou C.
• O doente tem infeção por VIH conhecida (seropositivo para anticorpos do VIH).
• O doente tem infeção conhecida com sífilis.
• O doente tem aplasia medular óssea conhecida.
• O doente tem infeção do trato urinário (crónica) conhecida e/ou toxicidade urotelial aguda de quimioterapia citotóxica ou radioterapia anteriores ou obstruções do fluxo urinário.
• Doente do sexo feminino que está grávida ou a amamentar, ou planeia engravidar dentro de 12 meses após ciclofosfamida ou 6 meses após a última dose de CC-38, o que for mais tarde. Mulheres em idade fértil devem ter teste de gravidez negativo no rastreio e antes de cada aplicação de CC-38.
• O doente é incapaz de cumprir com os procedimentos, restrições ou requisitos do ensaio.
• O doente recebeu o último tratamento sistémico anterior para cancro (incluindo tratamento anti-testosterona) dentro de menos de 4 semanas antes da inscrição.

Nota: Terapias de ponte (especificadas no desenho do ensaio [secção 2 - subsecção: rastreio e colheita de TIL]) após colheita de TIL e antes da administração de CC-38 são permitidas após consulta entre Investigador Principal, Diretor Médico e Consultor Médico Sénior.

• O doente recebeu a última radioterapia paliativa dentro de menos de 4 semanas antes da inscrição - onde as metástases avaliáveis por RECIST 1.1 estão dentro da área de radiação.
• O doente recebeu cirurgia menor (a critério do investigador, por exemplo, implantação de porta) dentro de menos de 3 semanas antes da inscrição.
• Doente com EAs de tratamento anterior que não recuperaram para CTCAE v5.0 ≤ grau 1 Nota: EAs de grau 2 clinicamente insignificantes que podem ser permitidos se discutidos e aprovados entre Investigador Principal, Diretor Médico e Consultor Médico Sénior.
• O doente participa em qualquer outro ensaio clínico intervencional ou foi tratado com quaisquer produtos de investigação experimental dentro de 4 semanas antes do início do rastreio.
• O doente tem apenas metástases ósseas.
• O doente tem hipersensibilidade conhecida a qualquer componente do regime do ensaio.
• Para cancro colorretal: O doente foi diagnosticado com CRC BRAF-V600 positivo comprovado histológica ou citologicamente.
• O doente tem qualquer outra contraindicação ao IMP pembrolizumab ou a qualquer dos produtos medicamentosos auxiliares (ou seja, IL-2, ciclofosfamida, uromitexano) de acordo com as FPI atuais da UE para o respetivo produto.