FIH, vaiheen I/IIa koe, jossa arvioidaan TIL-pohjaisen immunoterapian annostelun toteutettavuutta metastasoituneen CRC:n ja PC:n potilailla (ProbeTILity)

Sisällyttämiskriteerit:

• Potilas (nainen tai mies) on allekirjoittanut tietoon perustuvan suostumuksen ICH/GCP:n ja kansallisten/paikallisten määräysten mukaisesti ennen mitään kokeeseen erityisesti liittyvää toimenpidettä.
• Potilas on 18 vuotta tai vanhempi tietoon perustuvan suostumuksen allekirjoitushetkellä.
• Potilaan on asuttava alueella, josta hoitoon tarvittavaan sairaalaan pääsee korkeintaan 50 km:n päässä.

• Potilaalla on histologinen tai sytologinen varmistus:

  • paksu- ja peräsuolen syövästä, joka on vaiheessa IV (mikä tahansa T / mikä tahansa N / M1), ja jota ei voida parantaa leikkauksella, TAI
  • eturauhassyövästä, joka on vaiheessa III paikallisesti edistynyt, eikä sitä voida parantaa leikkauksella (T3-4 / N0 / M0 tai mikä tahansa T / N1 / M0), tai vaiheessa IV etäpesäkkeellinen (mikä tahansa T / mikä tahansa N / M1)

• Potilas on saanut kaikki hoitolinjat, jotka

  • katsotaan potilaan indikaation standardihoidoksi soveltuvien eurooppalaisten/kansallisten ammattiyhdistysten lääketieteellisten suositusten ja paikallisen lääketieteellisen käytännön mukaisesti rekrytointiaikana
  • ovat saatavilla kansallisen terveysvakuutusjärjestelmän kautta ja potilas katsotaan kelvolliseksi, mutta jotka johtivat riittämättömään vasteeseen tai olivat lääketieteellisesti perustelemattomia tai potilaan kieltäytymiä.
• Potilaalla on radiologisen kuvantamisen vahvistama sairauden eteneminen edellisestä hoitolinjasta.

• Potilaalla on riittävä määrä aiemmin säteilemättömää kasvainkudosta riittävän laadukkaana TIL-keräystä ja -kasvatusta varten, eli joko:

  • Primääri- tai etäpesäke on valittu leikkaukseen (esim. kasvainkuorman vähentämiseksi, kivunlievitykseen), TAI
  • Potilas on suostunut leikkaukseen kudoskeräystä varten TIL-kasvatukseen ja häntä pidetään soveltuvana tähän tarkoitukseen leikattavaksi. Huomio: Potilaat, joilla on tutkijan mukaan perustelemattoman suuri anestesiologinen ja/tai kirurginen riski, tulee sulkea pois
• Potilaalla on vähintään yksi mitattava tai arvioitava leesio RECIST 1.1:n mukaan jäljellä sen jälkeen, kun kasvaimen poisto CC-38:n valmistusta varten on suoritettu.
• Potilaalla on ECOG-toimintakyky 0 tai 1.
• Potilaalla on tutkijan mielestä vähintään 6 kuukauden elinaika suostumuspäivästä laskettuna.

• Potilaalla on tutkijan mielestä riittävä luuydin-, maksa- ja munuaisfunktio:

  1. Hemoglobiini ≥ 9,0 g/dL,
  2. Absoluuttinen neutrofiilimäärä (ANC) ≥ 1,0 x 109 /L,
  3. Verihiutaleet ≥ 80 x 109 /L,
  4. Laskettu kreatiniinpuhdistus ≥ 50 mL/min (Cockcroft-Gault-kaava),
  5. Seerumin bilirubiini ≤ 1,5 x YLV (tai ≤ 2,5 x YLV, jos on todettu Gilbertin oireyhtymä [konjugoitumaton hyperbilirubinemia] tai maksan etäpesäkkeitä),
  6. AST/ALT ja alkalinen fosfataasi ≤ 2,5 x YLV (tai ≤5 kertaa YLV, jos on luun ja/tai maksan etäpesäkkeitä), ALP ≤ 2,5 x YLV,
  7. Kansainvälinen normalisoitunut suhde (INR) ≤ 1,5 tai protrombiiniaika (PT) ≤ YLV + 4 sekuntia.
• Naispotilaiden on oltava postmenopausaalisia tai käytettävä ehkäisyvälineitä, joiden epäonnistumisprosentti on < 1 % 6 kuukautta viimeisen CC-38-annoksen jälkeen, kumpi on myöhemmin, raskauden ehkäisemiseksi. Miespotilailla, joilla on hedelmällisiä naiskumppaneita, on oltava halukas käyttämään kondomia spermatisidillä, ja hedelmällisen kumppanin on käytettävä ehkäisyvälineitä, joiden epäonnistumisprosentti on < 1 % saman ajanjakson ajan. Miespotilaiden on myös pidättäydyttävä siemenvedon luovuttamisesta saman ajanjakson ajan.
• Onnistunut kasvainkudosnäytteenotto leikkauksella, mukaan lukien TIL-solujen läsnäolo kasvainkudoksessa patologisessa arvioinnissa.
• Onnistunut TIL-kasvatus, joka määritellään lopullisen CC-38-lääkevalmisteen saamiseksi

Suljettavat kriteerit:

• Potilaalla on jokin seuraavista tiloista:

  1. Kongestio sydänsairaus NYHA-luokka III tai IV,
  2. sydäninfarkti tai sepelvaltimoiden ohitusleikkaus 6 kuukautta ennen rekrytointia,
  3. kliinisesti merkittävän kammioperäisen arytmian tai selittämättömän pyörtymisen historia, jota ei uskota olevan vasovagaalisen luonteinen tai johtuvan nestehukasta,
  4. vaikean ei-iskemisen kardiomyopatian historia,
  5. hallitsematon verenpaine, joka määritellään systoliseksi > 160 mmHg, diastoliseksi > 100 mmHg 3 kuukautta ennen rekrytointia,
  6. vasemman kammion poiskuljetosuhde (LVEF) < 45 % ekokardiogrammin tai monikanavaisen akuisition (MUGA) skannauksen perusteella,
  7. mikä tahansa muu kliinisesti merkittävä kardiovaskulaarinen tapahtuma, kuten epävakaa rintakipu, angioplastia, aivohalvaus tai ohimenevä iskeeminen kohtaus (TIA) alle 6 kuukautta ennen rekrytointia,
  8. muut tilat, jotka hoitavat lääkärit uskovat saattavan vaarantaa potilaiden terveyden osallistumalla tähän kliiniseen tutkimukseen.

• Potilaalla on jokin seuraavista keuhkotiloista:

  1. Pakotettu ekspiraatorinen tilavuus 1 sekunnissa (FEV1)<60%,
  2. Aktiivinen obstruktiivinen krooninen keuhkosairaus,
  3. hapen riippuvuus, joka määritellään veren hapen kylläisyydellä, joka voidaan ylläpitää yli 92 % vain hapen hengityksen avulla (sormihappitunnistusmenetelmä),
  4. muut keuhkotilat, jotka lisäävät anestesiologista riskiä.
• Potilaalla on nykyinen tai historia keskeisen hermoston (CNS) etäpesäkkeellisestä sairaudesta, leptomeningeaalitaudista tai selkäydinpuristuksesta,
• Potilaalla on yläruoansulatuskanavan haavaumia, hoitamattomia tai puutteellisesti hoidettuja ruokatorven laskimolaajentumia, joilla on tutkijan harkinnan mukaan suuri verenvuotoriski.
• Potilas, joka vaatii terapeuttista antikoagulanttihoidon tai jolla on muuta lisääntynyttä verenvuototapahtumien riskiä.
• Potilaalla on mikä tahansa vaikea akuutti tai krooninen lääketieteellinen tila, joka asettaa potilaan lisääntyneeseen riskiin tai häiritsee kokeen tulosten tulkintaa tutkijan mielestä.
• Potilaalla on mikä tahansa muoto primäärisestä immunokatoisuudesta (kuten vakava yhdistetty immunokatoisuustauti [SCID] ja hankittu immunikatoisuusoireyhtymä [AIDS]).
• Potilaalla on aktiivinen tai historia autoimmuuni- tai tulehduksellisista häiriöistä. Huomio: Potilaat voivat olla kelvollisia, jos heidät on arvioitu pääasiantutkijan, lääketieteellisen johtajan ja vanhemman lääketieteellisen konsultin välisessä keskustelussa eivätkä aiheuta lisääntyvää riskiä potilaalle.
• Potilas, joka saa immunostaattoria yhteisesti käytettäviä lääkkeitä (≥ 10 mg prednisonia päivässä tai muu vastaava). Steroidilääkkeet ovat sallittuja, jos niitä käytetään korvaushoidossa tai annetaan paikallisesti tai hengityksenä.
• Potilas on saanut elimen ja/tai allogeenisen kantasolusiirron.
• Potilaalla on tunnettu akuutti tai krooninen tartunta hepatiitti B- tai C-viruksen kanssa.
• Potilaalla on tunnettu HIV-tartunta (HIV-vasta-aineiden seropositiivinen).
• Potilaalla on tunnettu tartunta syfilikseen.
• Potilaalla on tunnettu luuydin-aplasia.
• Potilaalla on tunnettu (krooninen) virtsatieinfektio ja/tai akuutti urotheliaalinen myrkyllisyys aiemmasta sytotoksisesta kemoterapiasta tai sädehoidosta tai virtsanvirtauksen esteitä.
• Naispotilas, joka on raskaana tai imettää, tai aikoo tulla raskaaksi 12 kuukauden kuluessa syklofosfamidista tai 6 kuukauden kuluessa viimeisestä CC-38-annoksesta, kumpi on myöhemmin. Syntyvyysikäisten naisten on oltava negatiivinen raskaustesti seulonnassa ja ennen jokaista CC-38-sovellusta.
• Potilas ei pysty noudattamaan kokeen menettelyjä, rajoituksia tai vaatimuksia.
• Potilas sai viimeisen edellisen systemaattisen syöpähoidon (mukaan lukien antitestosteronihoidon) alle 4 viikkoa ennen rekrytointia.

Huomio: Siltaustoimenpiteet (määritelty kokeen suunnittelussa [kohta 2 - alakohta: seulonta ja TIL-keräys]) TIL-keräyksen jälkeen ja ennen CC-38:n antamista ovat sallittuja pääasiantutkijan, lääketieteellisen johtajan ja vanhemman lääketieteellisen konsultin välisen neuvottelun jälkeen.

• Potilas sai viimeisen palliatiivisen sädehoidon alle 4 viikkoa ennen rekrytointia - kun RECIST 1.1:n mukaan arvioitavat etäpesäkkeet ovat sädehoitoalueella.
• Potilas sai pienen leikkauksen (tutkijan arvioimana, esim. portin implantointi) alle 3 viikkoa ennen rekrytointia.
• Potilas, jolla on aiemman hoidon haittavaikutuksia, jotka eivät ole palautuneet CTCAE v5.0:n mukaisesti ≤ asteen 1 Huomio: Kliinisesti merkityksettömät 2. asteen haittavaikutukset voivat olla sallittuja, jos niistä keskustellaan ja ne hyväksytään pääasiantutkijan, lääketieteellisen johtajan ja vanhemman lääketieteellisen konsultin välillä.
• Potilas osallistuu mihin tahansa muuhun interventiiviseen kliiniseen tutkimukseen tai on saanut mitä tahansa tutkittavia tutkimustuotteita 4 viikkoa ennen seulonnan aloittamista.
• Potilaalla on vain luun etäpesäkkeitä.
• Potilaalla on tunnettu yliherkkyys mihin tahansa kokeen hoitosuunnitelman komponenttiin.
• Paksu- ja peräsuolen syöpää varten: Potilaalla on diagnosoitu histologisesti tai sytologisesti todistettu BRAF-V600-positiivinen CRC.
• Potilaalla on mikä tahansa muu vasta-aine IMP pembrolizumabille tai mihin tahansa apulääkevalmisteista (eli IL-2, syklofosfamidi, uromiteksaani) nykyisten EU:n SmPC:n mukaisesti kyseiseen tuotteeseen.