En FIH, fase I/IIa, studie som vurderer gjennomførbarheten av administrasjon av TIL-basert immunterapi hos pasienter med metastatisk CRC og PC (ProbeTILity)

Inklusjonskriterier:

• Pasienten (kvinne eller mann) har signert informert samtykke i henhold til ICH/GCP og nasjonale/lokale forskrifter før enhver prøvespesifikk prosedyre.
• Pasienten er 18 år eller eldre på tidspunktet for signering av informert samtykkeskjema.
• Pasienten må bo i et område hvor et sykehus for pleie kan nås innen maksimalt 50 km.

• Pasienten har histologisk eller cytologisk bekreftelse av:

  • tykktarmskreft, som er stadium IV (enhver T / enhver N / M1), ikke egnet for kurativ kirurgi, ELLER
  • prostatakreft, som er stadium III lokalt avansert, ikke egnet for kurativ kirurgi (T3-4 / N0 / M0 eller enhver T / N1 / M0), eller stadium IV metastatisk (enhver T / enhver N / M1)

• Pasienten har mottatt alle behandlingslinjer som

  • er ansett som standardbehandling for pasientens indikasjon i henhold til gjeldende europeiske/nasjonale faglige selskapers medisinske retningslinjer og lokal medisinsk praksis ved inkludering
  • er tilgjengelig via det nasjonale helseforsikringssystemet og pasienten anses som kvalifisert for, men førte til utilstrekkelig respons eller var medisinsk ikke berettiget eller avvist av pasienten.
• Pasienten har bekreftet sykdomsprogresjon ved radiologisk avbildning fra forrige behandlingslinje.

• Pasienten har tilstrekkelig mengde tidligere ikke-bestrålet svulstvev i tilstrekkelig kvalitet for TIL-høsting og -ekspansjon, dvs. enten:

  • Primær eller metastatisk lesjon er valgt for kirurgi (f.eks. for å redusere svulstbyrde, smertelindring), ELLER
  • Pasienten har samtykket til kirurgi for formålet med vevshøsting for TIL-ekspansjon og anses som egnet til å gjennomgå kirurgi for dette formålet. Merk: Pasienter med en ikke-berettiget anestesiologisk og/eller kirurgisk risiko, som fastslått av undersøkeren, bør utelukkes
• Pasienten har minst én målebar eller vurderbar lesjon i henhold til RECIST 1.1 som gjenstår etter at svulstreseksjon for CC-38-produksjon er utført.
• Pasienten har ECOG ytelsesstatus på 0 eller 1.
• Pasienten har en minimum forventet levealder på 6 måneder i undersøkerens mening fra samtykkedatoen.

• Pasienten har tilstrekkelig benmarg, lever- og nyrefunksjon i undersøkerens mening:

  1. Hemoglobin ≥ 9,0 g/dL,
  2. Absolutt nøytrofilantall (ANC) ≥ 1,0 x 109 /L,
  3. Blodplater ≥ 80 x 109 /L,
  4. Beregnet kreatininklarering ≥ 50 mL/min (Cockcroft-Gault-formel),
  5. Serumbilirubin ≤ 1,5 x ØV (eller ≤ 2,5 x ØV i nærvær av dokumentert Gilberts syndrom [ukonjugert hyperbilirubinemi] eller levermetastaser),
  6. AST/ALT og alkalisk fosfatase ≤ 2,5 x ØV (eller ≤5 ganger ØV i nærvær av knokkels- og/eller levermetastaser), ALP ≤ 2,5 x ØV,
  7. Internasjonal normalisert forhold (INR) ≤ 1,5 eller protrombintid (PT) ≤ ØV + 4 sekunder.
• Kvinnelige pasienter må være postmenopausale eller bruke prevensjonsmetoder med en feilrate på < 1 % 6 måneder etter siste administrering av CC-38, avhengig av hva som er sist, for å forebygge graviditet. Mannlige pasienter med fertile kvinnelige partnere må være villige til å bruke kondomer med spermiedrepende middel, og den fertile partneren må bruke prevensjonsmetoder med en feilrate på < 1 % i samme tidsperiode. Mannlige pasienter må også avstå fra å donere sæd i samme tidsperiode.
• Vellykket svulstvevsprøvetaking ved kirurgi, inkludert tilstedeværelse av TIL i svulstvevet i den patologiske vurderingen.
• Vellykket TIL-ekspansjon definert som å oppnå det endelige CC-38-legemiddelproduktet

Eksklusjonskriterier:

• Pasienten har noen av følgende tilstander:

  1. Kongestiv hjertesvikt NYHA klasse III eller IV,
  2. hjerteinfarkt eller koronar bypass innen 6 måneder før inkludering,
  3. historie med klinisk signifikant ventrikulær arytmi eller uforklarlig besvimelse, som ikke antas å være vasovagal eller på grunn av dehydrering,
  4. historie med alvorlig ikke-iskemisk kardiomyopati,
  5. ukontrollert blodtrykk definert som systolisk > 160 mmHg, diastolisk > 100 mmHg innen 3 måneder før inkludering,
  6. venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) < 45 % vurdert ved ekkokardiogram eller multiple-gated acquisition (MUGA)-skanning,
  7. andre klinisk signifikante kardiovaskulære hendelser som ustabil angina, angioplasti, hjerneslag eller transitorisk iskemisk attack (TIA) innen mindre enn 6 måneder før inkludering,
  8. andre tilstander som behandlende leger mener kan true pasientens helse ved deres deltakelse i denne kliniske studien.

• Pasienten har noen av følgende lungeforhold:

  1. Tvungen ekspiratorisk volum på 1 sekund (FEV1)<60%,
  2. Aktiv obstruktiv kronisk lungesykdom,
  3. oksygenavhengighet definert av en blodoksygenmetning som bare kan opprettholdes over 92 % ved oksygeninnånding (fingeroksygendeteksjonsmetode),
  4. andre lungeforhold som øker den anestesiologiske risikoen.
• Pasienten har nåværende eller historie med sentralnervesystem (CNS) metastatisk sykdom, leptomeningeal sykdom eller ryggmargskomprensjon,
• Pasienten har sår i øvre GI-trakten, ubehandlede eller ufullstendig behandlede esofagusvaricer med høy risiko for blødning etter undersøkerens skjønn.
• Pasient som krever terapeutisk antikoagulantbehandling eller har annen økt risiko for blødningshendelser.
• Pasienten har noen alvorlig akutt eller kronisk medisinsk tilstand som plasserer pasienten i økt risiko eller forstyrrer tolkningen av prøveresultater i undersøkerens mening.
• Pasienten har noen form for primær immunodeficiens (som alvorlig kombinert immunodeficienssyndrom [SCID] og ervervet immunodeficienssyndrom [AIDS]).
• Pasienten har aktiv eller historie med autoimmune eller inflammatoriske lidelser. Merk: Pasienter kan være kvalifiserte hvis de er vurdert i diskusjon mellom hovedforsker, sjefsmedisinsk leder og senior medisinsk konsulent som ikke utgjør en økt risiko for pasienten.
• Pasient som mottar immunosuppressive samtidige medikamenter (≥ 10 mg prednison daglig eller annet ekvivalent). Steroidmedikamenter er tillatt hvis de brukes som substitusjon eller administreres topisk eller som inhalasjoner.
• Pasienten har mottatt en organtransplantasjon og/eller allogen stamcelletransplantasjon.
• Pasienten har kjent akutt eller kronisk infeksjon med hepatitt B- eller C-virus.
• Pasienten har kjent HIV-infeksjon (seropositiv for HIV-antistoff).
• Pasienten har kjent infeksjon med syfilis.
• Pasienten har kjent benmargs-aplasi.
• Pasienten har kjent (kronisk) urinveisinfeksjon og/eller akutt urothelial toksisitet fra tidligere cytotoksisk kjemoterapi eller stråleterapi eller urinstrømsobstruksjoner.
• Kvinnelig pasient som er gravid eller ammer, eller planlegger å bli gravid innen 12 måneder etter syklofosfamid eller 6 måneder etter siste dose CC-38, avhengig av hva som er sist. Kvinner i fruktbar alder må ha en negativ graviditetstest ved screening og før hver CC-38-applikasjon.
• Pasienten er ute av stand til å følge prøveprosedyrer, restriksjoner eller krav.
• Pasienten mottok siste forrige systemisk kreftbehandling (inkludert anti-testosteronbehandling) innen mindre enn 4 uker før inkludering.

Merk: Overgangsbehandlinger (spesifisert i prøvedesign [seksjon 2 - underavsnitt: screening og TIL-høsting]) etter TIL-høsting og før CC-38-administrasjon er tillatt etter konsultasjon mellom hovedforsker, sjefsmedisinsk leder og senior medisinsk konsulent.

• Pasienten mottok siste palliativ stråleterapi innen mindre enn 4 uker før inkludering - hvor RECIST 1.1 evaluerbare metastaser er innen stråleområdet.
• Pasienten har gjennomgått mindre kirurgi (etter undersøkerens skjønn, f.eks. portimplantasjon) innen mindre enn 3 uker før inkludering.
• Pasient med bivirkninger fra tidligere behandling som ikke har gjenopprettet seg til CTCAE v5.0 ≤ grad 1 Merk: Klinisk insignifikante grad 2 bivirkninger kan være tillatt hvis diskutert mellom og godkjent av hovedforsker, sjefsmedisinsk leder og senior medisinsk konsulent.
• Pasienten deltar i enhver annen intervensjonell klinisk studie eller har blitt behandlet med noen undersøkende forskningsprodukter innen 4 uker før påbegynnelse av screening.
• Pasienten har bare knokkelmetastaser.
• Pasienten har kjent overfølsomhet for noen komponent i prøveregimet.
• For tykktarmskreft: Pasienten har blitt diagnostisert med histologisk eller cytologisk bekreftet BRAF-V600-positiv CRC.
• Pasienten har ytterligere kontraindikasjoner for IMP pembrolizumab eller noen av de hjelpemedisinske produktene (dvs. IL-2, syklofosfamid, uromitexan) i henhold til gjeldende EU SmPC for det respektive produktet.