FIH, faza I/IIa, badanie oceniające wykonalność podawania immunoterapii opartej na TIL u pacjentów z przerzutowym CRC i PC (ProbeTILity)

Kryteria włączenia:

• Pacjent (kobieta lub mężczyzna) podpisał świadomą zgodę zgodnie z ICH/GCP oraz przepisami krajowymi/lokalnymi przed wykonaniem jakiejkolwiek procedury specyficznej dla badania.
• Pacjent ma 18 lat lub więcej w momencie podpisywania formularza świadomej zgody.
• Pacjent musi mieszkać na obszarze, na którym szpital opieki jest dostępny w odległości maksymalnie 50 km.

• Pacjent ma histologiczne lub cytologiczne potwierdzenie:

  • raka jelita grubego w stadium IV (dowolne T / dowolne N / M1), niekwalifikującego się do radykalnej operacji, LUB
  • raka prostaty w stadium III miejscowo zaawansowanym, niekwalifikującego się do radykalnej operacji (T3-4 / N0 / M0 lub dowolne T / N1 / M0), lub w stadium IV przerzutowym (dowolne T / dowolne N / M1)

• Pacjent otrzymał wszystkie linie terapii, które:

  • są uważane za standard opieki (SOC) dla wskazania pacjenta zgodnie z obowiązującymi europejskimi/krajowymi wytycznymi medycznymi towarzystw zawodowych oraz lokalną praktyką medyczną w momencie rekrutacji
  • są dostępne w ramach krajowego systemu ubezpieczeń zdrowotnych, a pacjent jest uważany za kwalifikującego się, ale które doprowadziły do niewystarczającej odpowiedzi, były medycznie nieuzasadnione lub zostały odmówione przez pacjenta.
• Pacjent ma potwierdzony postęp choroby w obrazowaniu radiologicznym od poprzedniej linii terapii.

• Pacjent ma wystarczającą ilość wcześniej nie napromienianej tkanki nowotworowej w odpowiedniej jakości do pobrania i ekspansji TIL, tj. albo:

  • Zmiana pierwotna lub przerzutowa została wybrana do operacji (np. w celu zmniejszenia obciążenia guzem, uśmierzenia bólu), LUB
  • Pacjent wyraził zgodę na operację w celu pobrania tkanki do ekspansji TIL i jest uważany za odpowiedniego do poddania się takiej operacji. Uwaga: Pacjenci z nieuzasadnionym ryzykiem anestezjologicznym i/lub chirurgicznym, w ocenie badacza, powinni zostać wykluczeni
• Pacjent ma co najmniej jedną mierzalną lub ocenialną zmianę według RECIST 1.1 pozostającą po wykonaniu resekcji guza do wytworzenia CC-38.
• Pacjent ma stan sprawności ECOG 0 lub 1.
• Pacjent ma minimalne przewidywane przeżycie 6 miesięcy w opinii badacza od daty wyrażenia zgody.

• Pacjent ma odpowiednią funkcję szpiku kostnego, wątroby i nerek w opinii badacza:

  1. Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL,
  2. Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1,0 x 10⁹/L,
  3. Płytki krwi ≥ 80 x 10⁹/L,
  4. Obliczony klirens kreatyniny ≥ 50 mL/min (wzór Cockcrofta-Gaulta),
  5. Stężenie bilirubiny w surowicy ≤ 1,5 x ULN (lub ≤ 2,5 x ULN w przypadku udokumentowanego zespołu Gilberta [hiperbilirubinemia niezwiązana] lub przerzutów do wątroby),
  6. AspAT/AlAT i fosfataza zasadowa ≤ 2,5 x ULN (lub ≤ 5 x ULN w obecności przerzutów do kości i/lub wątroby), ALP ≤ 2,5 x ULN,
  7. Współczynnik INR ≤ 1,5 lub czas protrombinowy (PT) ≤ ULN + 4 sekundy.
• Pacjentki muszą być po menopauzie lub stosować metody antykoncepcji o wskaźniku niepowodzenia < 1% przez 6 miesięcy po ostatnim podaniu CC-38, w zależności od tego, co jest późniejsze, aby zapobiec ciąży. Pacjenci płci męskiej z płodnymi partnerkami muszą być gotowi do używania prezerwatyw ze środkiem plemnikobójczym, a płodna partnerka musi stosować metody antykoncepcji o wskaźniku niepowodzenia < 1% przez ten sam okres czasu. Pacjenci płci męskiej muszą również powstrzymać się od oddawania nasienia przez ten sam okres czasu.
• Pomyślne pobranie tkanki nowotworowej podczas operacji, w tym obecność TIL w tkance nowotworowej w ocenie patologicznej.
• Pomyślna ekspansja TIL zdefiniowana jako uzyskanie końcowego produktu leczniczego CC-38

Kryteria wyłączenia:

• Pacjent ma którykolwiek z następujących stanów:

  1. Przewlekłą niewydolność serca NYHA klasy III lub IV,
  2. zawał mięśnia sercowego lub pomostowanie aortalno-wieńcowe w ciągu 6 miesięcy przed rekrutacją,
  3. wywiad klinicznie istotnej arytmii komorowej lub niewyjaśnionego omdlenia, które nie jest uważane za wazowagalne lub spowodowane odwodnieniem,
  4. wywiad ciężkiej kardiomiopatii nie-niedokrwiennej,
  5. niekontrolowane ciśnienie krwi zdefiniowane jako skurczowe > 160 mmHg, rozkurczowe > 100 mmHg w ciągu 3 miesięcy przed rekrutacją,
  6. frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) < 45% oceniona w echokardiografii lub badaniu MUGA,
  7. inne klinicznie istotne zdarzenia sercowo-naczyniowe, takie jak niestabilna dławica piersiowa, angioplastyka, udar lub przejściowy atak niedokrwienny (TIA) w ciągu mniej niż 6 miesięcy przed rekrutacją,
  8. inne stany, które w opinii lekarzy prowadzących mogą zagrażać zdrowiu pacjentów z powodu ich udziału w tym badaniu klinicznym.

• Pacjent ma którykolwiek z następujących stanów płucnych:

  1. Wymuszona objętość wydechowa w pierwszej sekundzie (FEV1) < 60%,
  2. Aktywna obturacyjna choroba płuc,
  3. zależność od tlenu zdefiniowana jako saturacja krwi tlenem, która może być utrzymana powyżej 92% jedynie przez inhalację tlenu (metoda detekcji tlenu na palcu),
  4. inne stany płucne zwiększające ryzyko anestezjologiczne.
• Pacjent ma aktualną lub wywiad choroby przerzutowej do ośrodkowego układu nerwowego (OUN), choroby opon mózgowo-rdzeniowych lub ucisku na rdzeń kręgowy,
• Pacjent ma owrzodzenia w górnym odcinku przewodu pokarmowego, nieleczone lub niecałkowicie leczone żylaki przełyku z wysokim ryzykiem krwawienia w ocenie badacza.
• Pacjent wymagający terapii przeciwzakrzepowej lub mający inne zwiększone ryzyko zdarzeń krwotocznych.
• Pacjent ma jakikolwiek ciężki ostry lub przewlekły stan medyczny, który w opinii badacza naraża pacjenta na zwiększone ryzyko lub zakłóca interpretację wyników badania.
• Pacjent ma jakąkolwiek formę pierwotnego niedoboru odporności (taką jak ciężki złożony niedobór odporności [SCID] i zespół nabytego niedoboru odporności [AIDS]).
• Pacjent ma aktywną lub wywiad chorób autoimmunologicznych lub zapalnych. Uwaga: Pacjenci mogą być kwalifikowani, jeśli w ocenie prowadzącego badacza, głównego lekarza i starszego konsultanta medycznego nie stwarzają zwiększonego ryzyka dla pacjenta.
• Pacjent otrzymuje leki immunosupresyjne (≥ 10 mg prednizonu dziennie lub inny ekwiwalent). Leki steroidowe są dozwolone, jeśli są stosowane jako substytucja lub podawane miejscowo lub w inhalacjach.
• Pacjent otrzymał przeszczep narządu i/lub allogenicznych komórek macierzystych.
• Pacjent ma znane ostre lub przewlekłe zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B lub C.
• Pacjent ma znane zakażenie HIV (seropozytywne na przeciwciała HIV).
• Pacjent ma znane zakażenie kiłą.
• Pacjent ma znaną aplazję szpiku kostnego.
• Pacjent ma znane (przewlekłe) zakażenie dróg moczowych i/lub ostrą toksyczność nabłonka moczowego z poprzedniej chemioterapii cytotoksycznej lub radioterapii lub przeszkody w przepływie moczu.
• Pacjentka będąca w ciąży lub karmiąca piersią, lub planująca ciążę w ciągu 12 miesięcy po cyklofosfamidzie lub 6 miesięcy po ostatniej dawce CC-38, w zależności od tego, co jest późniejsze. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć negatywny test ciążowy podczas kwalifikacji i przed każdym podaniem CC-38.
• Pacjent nie jest w stanie przestrzegać procedur, ograniczeń lub wymagań badania.
• Pacjent otrzymał ostatnie poprzednie systemowe leczenie przeciwnowotworowe (w tym leczenie antytestosteronowe) w ciągu mniej niż 4 tygodni przed rekrutacją.

Uwaga: Terapie pomostowe (określone w projekcie badania [sekcja 2 - podsekcja: kwalifikacja i pobieranie TIL]) po pobraniu TIL i przed podaniem CC-38 są dozwolone po konsultacji między prowadzącym badaczem, głównym lekarzem i starszym konsultantem medycznym.

• Pacjent otrzymał ostatnią radioterapię paliatywną w ciągu mniej niż 4 tygodni przed rekrutacją - gdy ocenialne według RECIST 1.1 przerzuty znajdują się w obszarze napromieniania.
• Pacjent przeszedł drobny zabieg chirurgiczny (w ocenie badacza, np. implantację portu) w ciągu mniej niż 3 tygodni przed rekrutacją.
• Pacjent z działaniami niepożądanymi z poprzedniego leczenia, które nie ustąpiły do stopnia ≤ 1 według CTCAE v5.0. Uwaga: Klinicznie nieistotne działania niepożądane stopnia 2 mogą być dopuszczalne, jeśli zostaną omówione i zatwierdzone przez prowadzącego badacza, głównego lekarza i starszego konsultanta medycznego.
• Pacjent uczestniczy w jakimkolwiek innym interwencyjnym badaniu klinicznym lub był leczony jakimikolwiek badanymi produktami badawczymi w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem kwalifikacji.
• Pacjent ma wyłącznie przerzuty do kości.
• Pacjent ma znaną nadwrażliwość na jakikolwiek składnik schematu badania.
• Dla raka jelita grubego: Pacjent został zdiagnozowany z histologicznie lub cytologicznie potwierdzonym CRC z dodatnim BRAF-V600.
• Pacjent ma jakiekolwiek dalsze przeciwwskazania do badanego produktu leczniczego pembrolizumab lub któregokolwiek z leków pomocniczych (tj. IL-2, cyklofosfamid, uromitexan) zgodnie z aktualnymi Charakterystykami Produktu Leczniczego (SmPC) UE dla odpowiedniego produktu.