COAST研究 - 脳卒中後のコレステロール最適化 (COAST)

概要 研究タイトル COAST研究 - 脳卒中後のコレステロール最適化：急性脳卒中患者におけるLDLコレステロール管理に関する多施設前向き研究。

略称 COAST（COAST - Cholesterol Optimization After Stroke Trial: 急性脳卒中患者におけるLDLコレステロール管理に関する多施設前向き研究） スポンサー アゴスティーノ・ジェメリ大学病院財団IRCCS L.go Francesco Vito 1, 00168 ローマ CRO 該当なし 共同資金提供者 該当なし 主任研究者 ジョヴァンニ・フリズッロ博士 UOSD緊急神経学部長 研究の背景と理論的根拠 脳卒中は、世界中で障害の主要原因であり、死亡の主な原因の一つです。 脳卒中患者のかなりの割合が大血管アテローム性動脈硬化症または他の血管危険因子を有しています。したがって、二次予防には血漿脂質の積極的管理が極めて重要です。 日常臨床では、脂質プロファイルの評価と高コレステロール血症の管理は非常に多様で、低脂肪食、様々なサプリメント、または薬物療法を含みます。 これらの考察に基づき、虚血性脳卒中、出血性脳卒中、またはTIA患者が二次予防における脂質プロファイル評価とLDL-C管理においてどのように管理されているかを評価するための前向き実生活研究が必要です。 本研究（略称COAST試験）は、以下を記録することを目的とした多施設観察登録研究です：二次予防のために処方された脂質低下療法への患者のアドヒアランスと持続性；3ヶ月時にLDLコレステロール治療目標を達成する患者の割合；90日時の脳血管再発および死亡率の発生率、ならびにこれらの治療による有害事象の発生。 この情報は、各施設間での脳卒中/TIA後の脂質低下管理の現状を提供し、改善すべき領域を特定し、日常臨床における二次予防戦略を最適化するための有用なデータを提供します。

研究目的

一次目的：

急性脳血管イベント（虚血性脳卒中、脳内出血、またはTIA）の3ヶ月後に、二次予防のために処方された脂質低下療法（低脂肪食、サプリメント、スタチン、エゼチミブ、ベンペドイン酸、PCSK9阻害薬、フィブラート、またはその他の脂質低下薬）への患者のアドヒアランスと持続性を評価すること。

二次目的：

脂質目標達成：急性イベントから90±15日時に、事前に設定されたLDLコレステロール目標（例：虚血性脳卒中患者では<55 mg/dL、既に強力な脂質低下療法を受けている患者では<40 mg/dLなど）を達成する患者の割合を決定すること。

脳血管イベントの再発：インデックスイベントから90±15日以内の新しい脳血管イベント（再発性虚血性脳卒中、出血性脳卒中、またはTIAを含む）の発生率を記録すること。 この目的は、脳血管再発の複合エンドポイントを考慮します；各イベントタイプ（虚血性脳卒中、出血性脳卒中、TIA）の発生率も別々に評価されます。

心血管イベントの発生：インデックスイベントから90±15日以内のアテローム性動脈硬化性疾患に起因する心血管イベント（急性心筋梗塞、不安定狭心症、重症冠動脈疾患）の発生率を記録すること。

死亡率：90±15日以内の全死亡を監視し、脳血管原因（例：致命的な脳卒中）に起因する死亡と他の原因による死亡の割合を区別すること。

脂質低下療法の安全性：90±15日のフォローアップ期間中に脂質低下療法に潜在的に関連する有害事象の頻度（例：筋肉痛や筋症などの筋イベント、肝酵素上昇、糖尿病の発症、PCSK9阻害薬などの注射部位反応など）を評価し、そのような事象により治療中断または変更が必要かどうかを確認すること。

検査パラメータのモニタリング：ベースラインから90±15日までの主要な検査パラメータの変化をモニタリングし、特に脂質プロファイル（LDL、HDL、総コレステロール、トリグリセリド）および他の関連検査（例：血糖/HbA1c、腎機能、ALT/ASTによる肝機能、C反応性蛋白、Lp(a)）に注意を払い、脂質低下治療への代謝応答を評価し、有意な変化（例：トランスアミナーゼ上昇）を特定すること。

機能的障害：オプションとして、フォローアップ中に収集された場合、mRS（修正Rankinスケール）スコアを使用して90±15日時の全体的な機能的転帰を評価し、患者の全体的な神経学的状態の指標を提供すること。

エンドポイント

一次エンドポイント：

脂質低下療法へのアドヒアランス。フォローアップ終了時にアドヒアント（処方用量の80%以上を摂取）かつ持続的（中断なく治療中）である患者の割合として定義されます。 持続率（治療を中止しなかった患者）とアドヒアランス率（定期的に服用した患者）も別々に考慮される場合があります。

二次エンドポイント：

90±15日のフォローアップ時にLDL目標値（例：虚血性脳卒中患者では<55 mg/dL、既に最大療法を受けている患者では<40 mg/dLなど）を達成する患者の割合。 このエンドポイントは、患者を推奨目標に導く脂質低下管理の全体的な有効性を反映します。

インデックスイベントから90±15日以内の脳卒中（虚血性または出血性）、TIA、または急性心血管イベント（心筋梗塞または狭心症）の再発（複合エンドポイント）。 再発性虚血性脳卒中、出血性脳卒中、およびTIAの発生率も、二次個別エンドポイントとして別々に分析されます。

90±15日時の全死亡。 並行して、脳血管死亡率（脳卒中または他の脳血管イベントの直接的な結果に起因する死亡）が他の原因による死亡率に対して分析されます。

ベースラインから90±15日までの脂質レベルおよび他の検査パラメータの変化。 特に、LDLの変化（連続変数、mg/dL）は治療応答を測定する二次エンドポイントとなります；総コレステロール、HDL、トリグリセリドの平均変化、およびALT/AST、HbA1c、その他の利用可能なマーカーの変動を評価し、有効性と代謝的安全性をモニタリングします。

脂質低下薬に関連する有害事象：90±15日以内に報告された臨床的に関連する副作用の発生率（例：有意なCK上昇を伴わない筋肉痛、フィブラートによる胃腸障害、PCSK9阻害薬による注射部位反応など）。 これらは治療の忍容性の全体的評価に寄与します。

90±15日時の機能的障害：フォローアップで収集された場合、オプションでmRS（修正Rankinスケール）スコアを使用して評価され、全体的な臨床転帰の概要を提供します。

研究デザイン 医薬品を用いた前向き観察研究、多施設。 患者数 合計500名。 対象集団 虚血性脳卒中（例：心原性塞栓性、アテローム性動脈硬化性、ラクナ梗塞など）、出血性脳卒中、またはTIAのいずれかの病因サブタイプの患者が含まれます。

包含基準

包含基準：登録時に以下のすべての基準を満たすすべての被験者が含まれます：

• 年齢≥18歳、男女両方。
• 最近の急性脳血管イベント。登録の30日以内に発生した虚血性脳卒中、出血性脳卒中、またはTIAの確定診断として定義されます。
• インデックスイベント時またはその近くで測定されたベースラインLDLコレステロール値（直接測定または計算）の利用可能性。
• 日常臨床で、二次予防のために脂質低下療法（低脂肪食、サプリメント、スタチン、エゼチミブ、ベンペドイン酸、PCSK9阻害薬、フィブラート、またはその他の脂質低下薬）が適応され処方された患者。
• 包含前に患者から書面によるインフォームドコンセントが得られ署名されていること。 患者が自律的に同意を提供できない場合（例：失語症、意識障害など）、適用法規に従って法定代理人または代理人からインフォームドコンセントが得られます。

除外基準

除外基準：以下の条件の少なくとも一つを呈する被験者は除外されます：

• 3ヶ月のフォローアップを妨げる併存疾患または状態：例、余命<3ヶ月の末期癌疾患、重度の認知障害（例：進行性認知症）、またはフォローアップ情報の取得を不可能にする他の状態；退院後患者に連絡が取れないこと（例：非居住外国人患者または電話連絡先がない場合）。
• 研究者の判断において、患者の研究への参加能力または収集データの信頼性を損なう可能性のあるその他の臨床的、心理的、または社会的状態。

研究期間と登録期間 各登録患者は90日間フォローアップされます。したがって、最終フォローアップ訪問は最後の患者の包含から約3ヶ月後に発生します。 遅延の可能性を考慮すると、プロジェクト全体の期間（開始から最終訪問まで）は約12ヶ月です。 中間解析は研究開始から約4ヶ月後に実施されます。

登録期間：6ヶ月 フォローアップ期間：3ヶ月 研究全体の期間：12ヶ月 変数とデータ収集 本研究は、人口統計学的、臨床的、検査的、機器によるデータ、および実施された治療の詳細の収集を予定しています。

具体的には、日常臨床に従って3ヶ月±2週間に行われるフォローアップ訪問（電話でも実施可能）で、以下のパラメータが収集されます：

• 患者の臨床状態（mRS、新しい脳血管イベントの有無、有害事象、その他…）
• 薬剤歴
• 脂質プロファイルを含む検査結果 詳細はプロトコルを参照してください。 データは患者の医療記録から収集されます。 有害事象の安全性/規制管理 すべての有害事象は収集、記録され、研究医薬品および他の医薬品との関連性を含む重症度が評価され、疑わしい有害反応を特定する目的で行われます。

すべての疑わしい有害反応は、重症度に関わらず、2015年4月30日の大臣令およびGVP（Good Pharmacovigilance Practices）モジュールVIによって規定される市販後薬剤疫学プロセスに従い、地方薬剤疫学担当官に通知して全国薬剤疫学ネットワークに登録され、必要に応じて倫理委員会に報告されます。

安全性参照文書 SmPC（医薬品特性概要）。 統計解析とサンプルサイズ これは事前に定義された仮説を持つ介入優位性研究ではないため、統計解析は主に記述的であり、転帰パラメータを定量化し、患者特性との関連を探索することを目的としています。

正式な検出力計算は実施されていません；計画された500名のサンプルは、実用的な考慮事項と主要エンドポイントの合理的に正確な推定値および参加施設の登録能力を得る意図に基づいて設定されました。 この規模のサンプルは、例えば、十分に低い標準誤差（95%信頼区間で約50%の割合に対して約±4-5%）で割合（アドヒアランス率など）を推定することを可能にします。

すべての統計解析は、検証済みソフトウェア（SPSS）を使用して実施されます。 探索的推論解析では、p値<0.05が統計的有意性を示すとみなされます。

参考文献 Sillesen H, et al. Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels Investigators. Atorvastatin reduces the risk of cardiovascular events in patients with carotid atherosclerosis: a secondary analysis of the Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL) trial. Stroke. 2008 Dec;39(12):3297-302. doi: 10.1161/STROKEAHA.108.516450.

Mach F, et al. 2025 Focused Update of the 2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias. Eur Heart J. 2025 Aug 29:ehaf190. doi: 10.1093/eurheartj/ehaf190.

Masson W, et al. LDL-C Levels Below 55 mg/dl and Risk of Hemorrhagic Stroke: A Meta-Analysis. J Stroke Cerebrovasc Dis. 2021 Apr;30(4):105655. doi: 10.1016/j.jstrokecerebrovasdis.2021.105655.

Bétrisey S, et al. Lipid-Lowering Therapy and Risk of Hemorrhagic Stroke: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. J Am Heart Assoc. 2024 Feb 20;13(4):e030714. doi: 10.1161/JAHA.123.030714.

Tai SY, et al. Statin use after intracerebral hemorrhage: a 10-year nationwide cohort study. Brain Behav. 2016 May 13;6(8):e00487. doi: 10.1002/brb3.487.

Ribe AR, et al. Statins and Risk of Intracerebral Hemorrhage in Individuals With a History of Stroke. Stroke. 2020 Apr;51(4):1111-9.

ESO. Statins and ICH: ongoing controversy. Available at: https://eso-stroke.org/statins-and-ich-ongoing-controversy Rabob P, Jedsadayanmata A. Suboptimal LDL-C Goal Attainment After Ischemic Stroke and TIA: Prevalence, Determinants, and Clinical Implications. Clinics and Practice. 2025; 15(11):193.

Vandewalle L, Duchi F, Verhelle K, Vanacker P. Suboptimal lipid management in patients with acute ischemic stroke. Clin Neurol Neurosurg. 2023 Jun;229:107717.

Koenig, W., Lorenz, E.S., Beier, L. et al. Retrospective real-world analysis of adherence and persistence to lipid-lowering therapy in Germany. Clin Res Cardiol 113, 812-821 (2024).

Guglielmi V, et al. Effectiveness of adherence to lipid lowering therapy on LDL-cholesterol in patients with very high cardiovascular risk: A real-world evidence study in primary care. Atherosclerosis. 2017 Aug;263:36-41.