COAST-Studie - Cholesterinoptimierung nach Schlaganfall (COAST)

STUDIENZUSAMMENFASSUNG STUDIENTITEL COAST-Studie - Cholesterol Optimization After Stroke: eine multizentrische prospektive Studie zur LDL-Cholesterin-Kontrolle bei Patienten mit akutem Schlaganfall.

AKRONYM COAST (COAST - Cholesterol Optimization After Stroke Trial: eine multizentrische prospektive Studie zur LDL-Cholesterin-Kontrolle bei Patienten mit akutem Schlaganfall) SPONSOR Universitätsklinikum Agostino Gemelli Stiftung IRCCS L.go Francesco Vito 1, 00168 Rom CRO k.A. MITFINANZIERER k.A. PRINCIPAL INVESTIGATOR Dr. Giovanni Frisullo Leiter, UOSD Notfallneurologie HINTERGRUND UND STUDIENBEGRÜNDUNG Schlaganfall ist die Hauptursache für Behinderung und eine der Hauptursachen für Mortalität weltweit. Ein erheblicher Anteil der Patienten mit Schlaganfall hat Atherosklerose der großen Gefäße oder andere vaskuläre Risikofaktoren; daher ist ein aggressives Management der Plasmalipide entscheidend für die Sekundärprävention. In der routinemäßigen klinischen Praxis sind die Bewertung des Lipidprofils und die Kontrolle der Hypercholesterinämie äußerst variabel und umfassen fettarme Diäten, verschiedene Nahrungsergänzungsmittel oder Medikamente. Angesichts dieser Überlegungen ist eine prospektive Real-Life-Studie erforderlich, um zu bewerten, wie Patienten mit ischämischem Schlaganfall, hämorrhagischem Schlaganfall oder TIA hinsichtlich der Bewertung des Lipidprofils und der LDL-C-Kontrolle in der Sekundärprävention behandelt werden. Diese Studie (Akronym COAST Trial) ist ein multizentrisches Beobachtungsregister, das darauf abzielt, zu dokumentieren: die Adhärenz und Persistenz der Patienten gegenüber der zur Sekundärprävention verordneten lipidsenkenden Therapie; den Anteil der Patienten, die nach 3 Monaten therapeutische LDL-Cholesterin-Zielwerte erreichen; die Inzidenz von zerebrovaskulären Rezidiven und die Mortalität nach 90 Tagen sowie das Auftreten etwaiger unerwünschter Wirkungen dieser Therapien. Diese Informationen werden eine Momentaufnahme des lipidsenkenden Managements nach Schlaganfall/TIA über verschiedene Zentren hinweg liefern und Bereiche für Verbesserungen identifizieren, wodurch nützliche Daten zur Optimierung von Sekundärpräventionsstrategien in der täglichen klinischen Praxis bereitgestellt werden.

STUDIENZIELE

Primär:

Bewertung der Adhärenz und Persistenz der Patienten gegenüber der zur Sekundärprävention verordneten lipidsenkenden Therapie (fettarme Diät, Nahrungsergänzungsmittel, Statine, Ezetimib, Bempedosäure, PCSK9-Inhibitoren, Fibrate oder andere lipidsenkende Wirkstoffe) 3 Monate nach dem akuten zerebrovaskulären Ereignis (ischämischer Schlaganfall, intrazerebrale Blutung oder TIA).

Sekundär:

Erreichen von Lipidzielwerten: Bestimmung des Anteils der Patienten, die 90 ± 15 Tage nach dem akuten Ereignis die vordefinierten LDL-Cholesterin-Ziele erreichen (z.B. <55 mg/dL für Patienten mit ischämischem Schlaganfall, <40 mg/dL für Patienten, die bereits unter intensiver lipidsenkender Therapie stehen, usw.).

Rezidiv von zerebrovaskulären Ereignissen: Erfassung der Inzidenz neuer zerebrovaskulärer Ereignisse innerhalb von 90 ± 15 Tagen nach dem Indexereignis, einschließlich rezidivierendem ischämischem Schlaganfall, hämorrhagischem Schlaganfall oder TIA. Dieses Ziel betrachtet einen zusammengesetzten Endpunkt für zerebrovaskuläre Rezidive; die Inzidenz jedes Ereignistyps (ischämischer Schlaganfall, hämorrhagischer Schlaganfall, TIA) wird auch separat bewertet.

Auftreten von kardiovaskulären Ereignissen: Erfassung der Inzidenz von kardiovaskulären Ereignissen (akuter Myokardinfarkt, instabile Angina pectoris, kritische koronare Herzkrankheit), die auf atherosklerotische Erkrankungen zurückzuführen sind, innerhalb von 90 ± 15 Tagen nach dem Indexereignis.

Mortalität: Überwachung der Gesamtmortalität innerhalb von 90 ± 15 Tagen und Unterscheidung des Anteils der Todesfälle, die auf zerebrovaskuläre Ursachen (z.B. tödlicher Schlaganfall) gegenüber anderen Ursachen zurückzuführen sind.

Sicherheit der lipidsenkenden Therapie: Bewertung der Häufigkeit von unerwünschten Ereignissen, die möglicherweise mit der lipidsenkenden Therapie während der 90 ± 15-tägigen Nachbeobachtung zusammenhängen (z.B. Muskelereignisse wie Myalgien oder Myopathien, Erhöhung der Leberenzyme, Auftreten von Diabetes, Injektionsstellenreaktionen für Wirkstoffe wie PCSK9-Inhibitoren usw.) und Überprüfung, ob aufgrund solcher Ereignisse ein Therapieabbruch oder eine Therapieänderung erforderlich ist.

Überwachung von Laborparametern: Überwachung der Entwicklung wichtiger Laborparameter von der Baseline bis zu 90 ± 15 Tagen, mit besonderem Augenmerk auf das Lipidprofil (LDL, HDL, Gesamtcholesterin, Triglyceride) und andere relevante Tests (z.B. Glukose/HbA1c, Nierenfunktion, Leberfunktion via ALT/AST, C-reaktives Protein, Lp(a)), um die metabolische Reaktion auf die lipidsenkende Behandlung zu bewerten und etwaige signifikante Veränderungen (z.B. Transaminasenerhöhungen) zu identifizieren.

Funktionelle Behinderung: optional Bewertung des globalen funktionellen Outcomes nach 90 ± 15 Tagen anhand des mRS-Scores (modifizierte Rankin-Skala), falls während der Nachbeobachtung erfasst, um einen Hinweis auf den allgemeinen neurologischen Status des Patienten zu geben.

ENDPUNKTE

Primär:

Adhärenz zur lipidsenkenden Therapie, definiert als der Prozentsatz der Patienten, die am Ende der Nachbeobachtung adhärent (Einnahme von ≥80% der verordneten Dosen) und persistent (unter Therapie ohne Unterbrechungen) sind. Raten der Persistenz (Patienten, die die Therapie nicht abgesetzt haben) und Adhärenz (Patienten, die sie regelmäßig eingenommen haben) können auch separat betrachtet werden.

Sekundär:

Anteil der Patienten, die einen LDL-Zielwert (z.B. <55 mg/dL für Patienten mit ischämischem Schlaganfall, <40 mg/dL für Patienten, die bereits unter maximaler Therapie stehen, usw.) bei der 90 ± 15-tägigen Nachbeobachtung erreichen. Dieser Endpunkt spiegelt die Gesamteffektivität des lipidsenkenden Managements wider, Patienten zu den empfohlenen Zielwerten zu bringen.

Rezidiv von Schlaganfall (ischämisch oder hämorrhagisch), TIA oder akuten kardiovaskulären Ereignissen (Myokardinfarkt oder Angina pectoris) innerhalb von 90 ± 15 Tagen nach dem Indexereignis (zusammengesetzter Endpunkt). Die Inzidenz von rezidivierendem ischämischem Schlaganfall, hämorrhagischem Schlaganfall und TIA wird auch separat als sekundäre individuelle Endpunkte analysiert.

Gesamtmortalität nach 90 ± 15 Tagen. Parallel dazu wird die zerebrovaskuläre Mortalität (Todesfälle, die auf die direkten Folgen von Schlaganfall oder anderen zerebrovaskulären Ereignissen zurückzuführen sind) im Verhältnis zur Mortalität aus anderen Ursachen analysiert.

Veränderung der Lipidspiegel und anderer Laborparameter von der Baseline bis zu 90 ± 15 Tagen. Insbesondere die Veränderung des LDL (kontinuierlich, in mg/dL) wird ein sekundärer Endpunkt sein, der das Ansprechen auf die Therapie misst; mittlere Veränderungen von Gesamtcholesterin, HDL, Triglyceriden sowie etwaige Variationen von ALT/AST, HbA1c und anderen verfügbaren Markern werden bewertet, um Wirksamkeit und metabolische Sicherheit zu überwachen.

Unerwünschte Ereignisse im Zusammenhang mit lipidsenkenden Medikamenten: Inzidenz klinisch relevanter Nebenwirkungen, die innerhalb von 90 ± 15 Tagen berichtet wurden (z.B. Myalgien ohne signifikante CK-Erhöhung, gastrointestinale Störungen durch Fibrate, Injektionsstellenreaktionen bei PCSK9-Inhibitoren usw.). Diese tragen zur Gesamtbewertung der Therapieverträglichkeit bei.

Funktionelle Behinderung nach 90 ± 15 Tagen: optional bewertet anhand des mRS-Scores (modifizierte Rankin-Skala), falls bei der Nachbeobachtung erfasst, um einen Überblick über das gesamte klinische Outcome zu geben.

STUDIENDESIGN Prospektive Beobachtungsstudie mit Arzneimitteln, multizentrisch. ANZAHL DER PATIENTEN 500 Patienten insgesamt. ZIELPOPULATION Eingeschlossen werden Patienten mit jedem ätiologischen Subtyp von ischämischem Schlaganfall (z.B. kardioembolisch, atherosklerotisch, lakunär usw.) oder hämorrhagischem Schlaganfall oder TIA.

EINSCHLUSSKRITERIEN

Einschlusskriterien: Alle Probanden, die zum Zeitpunkt der Einschreibung alle folgenden Kriterien erfüllen, werden eingeschlossen:

• Alter ≥ 18 Jahre, beide Geschlechter.
• Kürzliches akutes zerebrovaskuläres Ereignis, definiert als bestätigte Diagnose von ischämischem Schlaganfall, hämorrhagischem Schlaganfall oder TIA, das weniger als 30 Tage vor der Einschreibung aufgetreten ist.
• Verfügbarkeit eines gemessenen LDL-Cholesterin-Basiswertes (direkt oder berechnet) zum Zeitpunkt des Indexereignisses oder nahe daran.
• Patienten, bei denen in der routinemäßigen klinischen Praxis eine lipidsenkende Therapie zur Sekundärprävention indiziert und verordnet wurde (fettarme Diät, Nahrungsergänzungsmittel, Statine, Ezetimib, Bempedosäure, PCSK9-Inhibitoren, Fibrate oder andere lipidsenkende Wirkstoffe).
• Schriftliche Einwilligungserklärung, die vom Patienten vor der Einschreibung eingeholt und unterschrieben wurde. Falls der Patient nicht in der Lage ist, eigenständig einzuwilligen (z.B. aufgrund von Aphasie, Bewusstseinsstörungen usw.), wird die Einwilligung gemäß den geltenden Vorschriften von einem gesetzlichen Vertreter oder Bevollmächtigten eingeholt.

AUSSCHLUSSKRITERIEN

Ausschlusskriterien: Probanden, die mindestens eine der folgenden Bedingungen aufweisen, werden ausgeschlossen:

• Komorbiditäten oder Zustände, die eine 3-monatige Nachbeobachtung verhindern: z.B. terminale onkologische Erkrankung mit einer Lebenserwartung <3 Monaten, schwere kognitive Beeinträchtigung (z.B. fortgeschrittene Demenz) oder andere Zustände, die es unmöglich machen, Nachbeobachtungsinformationen zu erhalten; Unfähigkeit, den Patienten nach der Entlassung zu kontaktieren (z.B. nicht ansässiger ausländischer Patient oder fehlende Telefonkontakte).
• Jede andere klinische, psychologische oder soziale Bedingung, die nach Einschätzung des Prüfers die Fähigkeit des Patienten, an der Studie teilzunehmen, oder die Zuverlässigkeit der gesammelten Daten beeinträchtigen könnte.

STUDIENDAUER UND EINSCHREIBUNGSZEITRAUM Jeder eingeschriebene Patient wird für 90 Tage nachbeobachtet; daher wird der letzte Nachbeobachtungsbesuch etwa 3 Monate nach der Einschreibung des letzten Patienten stattfinden. Unter Berücksichtigung möglicher Verzögerungen beträgt die gesamte Projektdauer (vom Beginn bis zum letzten Besuch) etwa 12 Monate. Eine Zwischenanalyse wird etwa 4 Monate nach Studienbeginn durchgeführt.

Einschreibungsdauer: 6 Monate Nachbeobachtungsdauer: 3 Monate Gesamtstudienzeit: 12 Monate VARIABLEN UND DATENERFASSUNG Die Studie sieht die Erhebung demografischer, klinischer, laborbezogener, instrumenteller Daten und Details der verabreichten Behandlungen vor.

Speziell beim Nachbeobachtungsbesuch (der auch telefonisch durchgeführt werden kann), der gemäß der routinemäßigen klinischen Praxis nach 3 Monaten ± 2 Wochen erfolgt, werden folgende Parameter erfasst:

• Klinischer Status des Patienten (mRS, etwaige neue zerebrovaskuläre Ereignisse, unerwünschte Ereignisse, andere…)
• Medikationshistorie
• Etwaige Laboruntersuchungen einschließlich Lipidprofil Für Einzelheiten siehe das Protokoll. Daten werden aus den Patientenakten erhoben. SICHERHEITS-/REGULATORISCHES MANAGEMENT VON UNERWÜNSCHTEN EREIGNISSEN Alle unerwünschten Ereignisse werden erfasst, aufgezeichnet und auf Schweregrad und Zusammenhang mit den untersuchten Arzneimitteln und anderen bewertet, um den Verdacht auf unerwünschte Reaktionen zu identifizieren.

Jeder Verdacht auf eine unerwünschte Reaktion wird der Nationalen Zulassungsbehörde (AIFA) gemeldet, unabhängig vom Schweregrad, gemäß dem Post-Marketing-Pharmakovigilanz-Prozess, der durch das Ministerialdekret vom 30. April 2015 und GVP (Good Pharmacovigilance Practices) Modul VI vorgesehen ist, durch Benachrichtigung des Lokalen Pharmakovigilanz-Beauftragten für die Eingabe in das Nationale Pharmakovigilanz-Netzwerk und, falls erforderlich, der Ethikkommission.

SICHERHEITSREFERENZDOKUMENT SmPC (Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels). STATISTISCHE ANALYSE UND STICHPROBENGRÖSSE Da es sich nicht um eine Interventionsstudie zur Überlegenheit mit vordefinierten Hypothesen handelt, wird die statistische Analyse hauptsächlich deskriptiv sein und darauf abzielen, Outcome-Parameter zu quantifizieren und Assoziationen mit Patientenmerkmalen zu explorieren.

Eine formale Power-Berechnung wurde nicht durchgeführt; die geplante Stichprobe von 500 Patienten wurde basierend auf praktischen Überlegungen und der Absicht, angemessen präzise Schätzungen der wichtigsten Endpunkte und der Rekrutierungskapazität der teilnehmenden Zentren zu erhalten, festgelegt. Eine Stichprobe dieser Größe ermöglicht es beispielsweise, Anteile (wie die Adhärenzrate) mit einem ausreichend niedrigen Standardfehler (etwa ±4-5% für Anteile um 50% mit einem 95% Konfidenzintervall) zu schätzen.

Alle statistischen Analysen werden mit validierter Software (SPSS) durchgeführt. Ein p-Wert <0,05 wird in explorativen inferentiellen Analysen als Hinweis auf statistische Signifikanz betrachtet.

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