Étude COAST - Optimisation du Cholestérol Après un Accident Vasculaire Cérébral (COAST)

TITRE DE L'ÉTUDE SYNOPSIS COAST Study - Cholesterol Optimization After Stroke : une étude prospective multicentrique sur le contrôle du cholestérol LDL chez les patients atteints d'un accident vasculaire cérébral aigu.

ACRONYME COAST (COAST - Cholesterol Optimization After Stroke Trial : une étude prospective multicentrique sur le contrôle du cholestérol LDL chez les patients atteints d'un accident vasculaire cérébral aigu) PROMOTEUR Fondation Hôpital Universitaire Agostino Gemelli IRCCS L.go Francesco Vito 1, 00168 Rome CRO N/A CO-FINANCEUR N/A INVESTIGATEUR PRINCIPAL Dr Giovanni Frisullo Responsable, UOSD Neurologie d'Urgence CONTEXTE ET JUSTIFICATION DE L'ÉTUDE L'accident vasculaire cérébral est la principale cause d'invalidité et l'une des principales causes de mortalité dans le monde. Une proportion significative de patients victimes d'un AVC présente une athérosclérose des gros vaisseaux ou d'autres facteurs de risque vasculaire ; par conséquent, une gestion agressive des lipides plasmatiques est cruciale pour la prévention secondaire. Dans la pratique clinique courante, l'évaluation du profil lipidique et le contrôle de l'hypercholestérolémie sont extrêmement variables, englobant des régimes pauvres en graisses, divers compléments ou médicaments. À la lumière de ces considérations, une étude prospective en vie réelle est nécessaire pour évaluer comment les patients atteints d'un AVC ischémique, d'un AVC hémorragique ou d'un AIT sont pris en charge concernant l'évaluation du profil lipidique et le contrôle du LDL-C dans la prévention secondaire. Cette étude (acronyme COAST Trial) est un registre observationnel multicentrique visant à documenter : l'adhésion et la persistance des patients au traitement hypolipidémiant prescrit pour la prévention secondaire ; la proportion de patients atteignant les objectifs thérapeutiques de cholestérol LDL à 3 mois ; l'incidence de la récidive cérébrovasculaire et de la mortalité à 90 jours, ainsi que la survenue d'effets indésirables liés à ces thérapies. Ces informations fourniront un aperçu de la prise en charge hypolipidémiante post-AVC/AIT dans les différents centres et identifieront les domaines à améliorer, offrant des données utiles pour optimiser les stratégies de prévention secondaire dans la pratique clinique quotidienne.

OBJECTIFS DE L'ÉTUDE

Primaire :

Évaluer l'adhésion et la persistance des patients au traitement hypolipidémiant prescrit pour la prévention secondaire (régime pauvre en graisses, compléments, statines, ézétimibe, acide bempédoïque, inhibiteurs de PCSK9, fibrates ou autres agents hypolipidémiants) 3 mois après l'événement cérébrovasculaire aigu (AVC ischémique, hémorragie intracérébrale ou AIT).

Secondaires :

Atteinte des objectifs lipidiques : déterminer la proportion de patients qui, à 90 ± 15 jours de l'événement aigu, atteignent les objectifs prédéfinis de cholestérol LDL (par exemple, <55 mg/dL pour les patients victimes d'un AVC ischémique, <40 mg/dL pour les patients déjà sous traitement hypolipidémiant intensif, etc.). Récidive d'événements cérébrovasculaires : enregistrer l'incidence de nouveaux événements cérébrovasculaires dans les 90 ± 15 jours suivant l'événement index, y compris les AVC ischémiques récurrents, les AVC hémorragiques ou les AIT. Cet objectif considère un critère composite de récidive cérébrovasculaire ; l'incidence de chaque type d'événement (AVC ischémique, AVC hémorragique, AIT) sera également évaluée séparément. Survenue d'événements cardiovasculaires : enregistrer l'incidence d'événements cardiovasculaires (infarctus aigu du myocarde, angor instable, maladie coronarienne critique) attribuables à une maladie athérosclérotique dans les 90 ± 15 jours suivant l'événement index. Mortalité : surveiller la mortalité toutes causes confondues dans les 90 ± 15 jours et distinguer la proportion de décès attribuables à des causes cérébrovasculaires (par exemple, AVC fatal) par rapport à d'autres causes. Sécurité du traitement hypolipidémiant : évaluer la fréquence des événements indésirables potentiellement liés au traitement hypolipidémiant pendant le suivi de 90 ± 15 jours (par exemple, événements musculaires tels que myalgies ou myopathies, élévation des enzymes hépatiques, apparition de diabète, réactions au site d'injection pour des agents comme les inhibiteurs de PCSK9, etc.) et vérifier si une suspension ou une modification du traitement est nécessaire en raison de tels événements. Surveillance des paramètres de laboratoire : surveiller l'évolution des principaux paramètres de laboratoire du début du suivi à 90 ± 15 jours, en accordant une attention particulière au profil lipidique (LDL, HDL, cholestérol total, triglycérides), et à d'autres tests pertinents (par exemple, glucose/HbA1c, fonction rénale, fonction hépatique via ALT/AST, protéine C-réactive, Lp(a)), pour évaluer la réponse métabolique au traitement hypolipidémiant et identifier toute altération significative (par exemple, augmentation des transaminases). Invalidité fonctionnelle : évaluer optionnellement le résultat fonctionnel global à 90 ± 15 jours en utilisant le score mRS (échelle de Rankin modifiée), s'il est collecté pendant le suivi, pour fournir une indication de l'état neurologique global du patient.

CRITÈRES D'ÉVALUATION

Primaire :

Adhésion au traitement hypolipidémiant, définie comme le pourcentage de patients qui sont adhérents (prise de ≥80% des doses prescrites) et persistants (sous traitement sans interruptions) à la fin du suivi. Les taux de persistance (patients qui n'ont pas interrompu le traitement) et d'adhésion (patients qui l'ont pris régulièrement) peuvent également être considérés séparément.

Secondaires :

Proportion de patients atteignant une valeur cible de LDL (par exemple, <55 mg/dL pour les patients victimes d'un AVC ischémique, <40 mg/dL pour les patients déjà sous thérapie maximale, etc.) au suivi de 90 ± 15 jours. Ce critère reflète l'efficacité globale de la prise en charge hypolipidémiante pour amener les patients à la cible recommandée. Récidive d'AVC (ischémique ou hémorragique), d'AIT, ou d'événements cardiovasculaires aigus (infarctus du myocarde ou angor) dans les 90 ± 15 jours suivant l'événement index (critère composite). L'incidence des AVC ischémiques récurrents, des AVC hémorragiques et des AIT sera également analysée séparément comme critères secondaires individuels. Mortalité toutes causes confondues à 90 ± 15 jours. En parallèle, la mortalité cérébrovasculaire (décès attribuables aux conséquences directes de l'AVC ou d'autres événements cérébrovasculaires) sera analysée par rapport à la mortalité due à d'autres causes. Changement des taux lipidiques et d'autres paramètres de laboratoire du début du suivi à 90 ± 15 jours. En particulier, le changement de LDL (continu, en mg/dL) sera un critère secondaire mesurant la réponse au traitement ; les changements moyens du cholestérol total, du HDL, des triglycérides, ainsi que toute variation de l'ALT/AST, de l'HbA1c et d'autres marqueurs disponibles seront évalués pour surveiller l'efficacité et la sécurité métabolique. Événements indésirables liés aux médicaments hypolipidémiants : incidence des effets secondaires cliniquement pertinents signalés dans les 90 ± 15 jours (par exemple, myalgies sans élévation significative de la CK, troubles gastro-intestinaux dus aux fibrates, réactions au site d'injection avec les inhibiteurs de PCSK9, etc.). Ceux-ci contribueront à l'évaluation globale de la tolérabilité du traitement. Invalidité fonctionnelle à 90 ± 15 jours : évaluée optionnellement en utilisant le score mRS (échelle de Rankin modifiée) s'il est capturé au suivi, pour fournir un aperçu du résultat clinique global.

CONCEPTION DE L'ÉTUDE Étude observationnelle prospective avec médicaments, multicentrique. NOMBRE DE PATIENTS 500 patients au total. POPULATION CIBLE Les patients seront inclus avec tout sous-type étiologique d'AVC ischémique (par exemple, cardio-embolique, athérosclérotique, lacunaire, etc.) ou d'AVC hémorragique ou d'AIT.

CRITÈRES D'INCLUSION

Critères d'inclusion : Tous les sujets répondant à tous les critères suivants au moment de l'inclusion seront inclus :

• Âge ≥ 18 ans, deux sexes.
• Événement cérébrovasculaire aigu récent, défini comme un diagnostic confirmé d'AVC ischémique, d'AVC hémorragique ou d'AIT survenu moins de 30 jours avant l'inclusion.
• Disponibilité d'une valeur de cholestérol LDL de base mesurée (directe ou calculée) au moment de l'événement index ou proche de celui-ci.
• Patients pour lesquels, dans la pratique clinique courante, un traitement hypolipidémiant a été indiqué et prescrit pour la prévention secondaire (régime pauvre en graisses, compléments, statines, ézétimibe, acide bempédoïque, inhibiteurs de PCSK9, fibrates ou autres agents hypolipidémiants).
• Consentement éclairé écrit obtenu et signé par le patient avant l'inclusion. Si le patient est incapable de fournir un consentement de manière autonome (par exemple, en raison d'une aphasie, d'une altération de la conscience, etc.), le consentement éclairé sera obtenu d'un représentant légal ou d'un mandataire, conformément aux réglementations applicables.

CRITÈRES D'EXCLUSION

Critères d'exclusion : Les sujets présentant au moins une des conditions suivantes seront exclus :

• Comorbidités ou conditions empêchant un suivi de 3 mois : par exemple, maladie oncologique terminale avec une espérance de vie <3 mois, déficience cognitive sévère (par exemple, démence avancée), ou autres conditions rendant impossible l'obtention d'informations de suivi ; impossibilité de contacter le patient après sa sortie (par exemple, patient étranger non résident ou sans contacts téléphoniques).
• Toute autre condition clinique, psychologique ou sociale qui, selon l'appréciation de l'investigateur, peut compromettre la capacité du patient à adhérer à l'étude ou la fiabilité des données collectées.

DURÉE DE L'ÉTUDE ET PÉRIODE D'INCLUSION Chaque patient inclus sera suivi pendant 90 jours ; par conséquent, la dernière visite de suivi aura lieu environ 3 mois après l'inclusion du dernier patient. Compte tenu des retards possibles, la durée totale du projet (du début à la dernière visite) est d'environ 12 mois. Une analyse intermédiaire sera réalisée environ 4 mois après le début de l'étude.

Durée de l'inclusion : 6 mois Durée du suivi : 3 mois Durée totale de l'étude : 12 mois VARIABLES ET COLLECTE DE DONNÉES L'étude prévoit la collecte de données démographiques, cliniques, de laboratoire, instrumentales et de détails des traitements administrés.

Spécifiquement, lors de la visite de suivi (qui peut également être réalisée par téléphone), effectuée selon la pratique clinique courante à 3 mois ± 2 semaines, les paramètres suivants seront collectés :

• État clinique du patient (mRS, tout nouvel événement cérébrovasculaire, événements indésirables, autres…)
• Antécédents médicamenteux
• Tout test de laboratoire incluant le profil lipidique Pour les détails, se référer au protocole. Les données seront collectées à partir des dossiers médicaux des patients. GESTION DE LA SÉCURITÉ/RÉGLEMENTATION DES ÉVÉNEMENTS INDÉSIRABLES Tous les événements indésirables seront collectés, enregistrés et évalués pour leur gravité et leur lien avec les médicaments étudiés et autres, dans le but d'identifier les réactions indésirables suspectées.

Toute réaction indésirable suspectée sera signalée à l'autorité nationale compétente (AIFA), quelle que soit sa gravité, selon le processus de pharmacovigilance post-commercialisation prévu par le décret ministériel du 30 avril 2015 et le GVP (Bonnes Pratiques de Pharmacovigilance) Module VI, en notifiant l'officier de pharmacovigilance local pour l'entrée dans le Réseau National de Pharmacovigilance et, le cas échéant, le Comité d'Éthique.

DOCUMENT DE RÉFÉRENCE POUR LA SÉCURITÉ RCP (Résumé des Caractéristiques du Produit). ANALYSE STATISTIQUE ET TAILLE D'ÉCHANTILLON Comme il ne s'agit pas d'une étude de supériorité interventionnelle avec des hypothèses prédéfinies, l'analyse statistique sera principalement descriptive, visant à quantifier les paramètres de résultat et à explorer les associations avec les caractéristiques des patients.

Un calcul de puissance formel n'a pas été effectué ; l'échantillon prévu de 500 patients a été établi sur la base de considérations pratiques et de l'intention d'obtenir des estimations raisonnablement précises des critères d'évaluation clés et de la capacité de recrutement des centres participants. Un échantillon de cette taille permettra, par exemple, d'estimer des proportions (telles que le taux d'adhésion) avec une erreur standard suffisamment faible (environ ±4-5% pour des proportions autour de 50% avec un intervalle de confiance de 95%).

Toutes les analyses statistiques seront réalisées à l'aide d'un logiciel validé (SPSS). Une valeur p <0,05 sera considérée comme indicative d'une signification statistique dans les analyses inférentielles exploratoires.

BIBLIOGRAPHIE Sillesen H, et al. Investigateurs de la Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels. L'atorvastatine réduit le risque d'événements cardiovasculaires chez les patients atteints d'athérosclérose carotidienne : une analyse secondaire de l'essai Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL). Stroke. 2008 déc ;39(12):3297-302. doi : 10.1161/STROKEAHA.108.516450.

Mach F, et al. Mise à jour ciblée 2025 des lignes directrices ESC/EAS 2019 pour la prise en charge des dyslipidémies. Eur Heart J. 2025 août 29 : ehaf190. doi : 10.1093/eurheartj/ehaf190.

Masson W, et al. Niveaux de LDL-C inférieurs à 55 mg/dl et risque d'AVC hémorragique : une méta-analyse. J Stroke Cerebrovasc Dis. 2021 avr ;30(4):105655. doi : 10.1016/j.jstrokecerebrovasdis.2021.105655.

Bétrisey S, et al. Thérapie hypolipidémiante et risque d'AVC hémorragique : une revue systématique et une méta-analyse d'essais contrôlés randomisés. J Am Heart Assoc. 2024 fév 20 ;13(4):e030714. doi : 10.1161/JAHA.123.030714.

Tai SY, et al. Utilisation des statines après une hémorragie intracérébrale : une étude de cohorte nationale sur 10 ans. Brain Behav. 2016 mai 13 ;6(8):e00487. doi : 10.1002/brb3.487.

Ribe AR, et al. Statines et risque d'hémorragie intracérébrale chez les individus avec antécédent d'AVC. Stroke. 2020 avr ;51(4):1111-9.

ESO. Statines et HIC : controverse en cours. Disponible à : https://eso-stroke.org/statins-and-ich-ongoing-controversy Rabob P, Jedsadayanmata A. Atteinte sous-optimale de l'objectif LDL-C après un AVC ischémique et un AIT : prévalence, déterminants et implications cliniques. Clinics and Practice. 2025 ; 15(11):193.

Vandewalle L, Duchi F, Verhelle K, Vanacker P. Gestion sous-optimale des lipides chez les patients atteints d'un AVC ischémique aigu. Clin Neurol Neurosurg. 2023 juin ;229:107717.

Koenig, W., Lorenz, E.S., Beier, L. et al. Analyse rétrospective en vie réelle de l'adhésion et de la persistance au traitement hypolipidémiant en Allemagne. Clin Res Cardiol 113, 812-821 (2024).

Guglielmi V, et al. Efficacité de l'adhésion au traitement hypolipidémiant sur le LDL-cholestérol chez les patients à très haut risque cardiovasculaire : une étude de preuves en vie réelle en soins primaires. Atherosclerosis. 2017 août ;263:36-41.