Исследование COAST - Оптимизация холестерина после инсульта (COAST)

СИНОПСИС НАЗВАНИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ Исследование COAST - Оптимизация холестерина после инсульта: многоцентровое проспективное исследование контроля уровня холестерина ЛПНП у пациентов с острым инсультом.

АКРОНИМ COAST (COAST - Исследование по оптимизации холестерина после инсульта: многоцентровое проспективное исследование контроля уровня холестерина ЛПНП у пациентов с острым инсультом) СПОНСОР Фонд Университетской клиники Агостино Джемелли IRCCS Ларго Франческо Вито 1, 00168 Рим CRO Н/П СОФИНАНСИРОВАНИЕ Н/П ГЛАВНЫЙ ИССЛЕДОВАТЕЛЬ Др. Джованни Фризулло Руководитель, UOSD Неотложная неврология ОБОСНОВАНИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ Инсульт является ведущей причиной инвалидности и одной из основных причин смертности во всем мире. Значительная часть пациентов с инсультом имеет атеросклероз крупных сосудов или другие сосудистые факторы риска; следовательно, агрессивное управление уровнем липидов плазмы имеет решающее значение для вторичной профилактики. В рутинной клинической практике оценка липидного профиля и контроль гиперхолестеринемии чрезвычайно вариабельны и включают диеты с низким содержанием жиров, различные добавки или лекарства. В свете этих соображений необходимо проспективное исследование в реальных условиях для оценки того, как ведется липидный профиль и контроль уровня холестерина ЛПНП у пациентов с ишемическим инсультом, геморрагическим инсультом или ТИА в рамках вторичной профилактики. Данное исследование (акроним COAST Trial) представляет собой многоцентровый обсервационный регистр, направленный на документирование: приверженности пациентов и продолжения терапии, назначенной для вторичной профилактики; доли пациентов, достигающих целевых терапевтических уровней холестерина ЛПНП через 3 месяца; частоты цереброваскулярных рецидивов и смертности через 90 дней, а также возникновения любых побочных эффектов от этих терапий. Эта информация даст снимок пост-инсультного / пост-ТИА управления снижением липидов в различных центрах и выявит области для улучшения, предоставив полезные данные для оптимизации стратегий вторичной профилактики в повседневной клинической практике.

ЦЕЛИ ИССЛЕДОВАНИЯ

Основная:

Оценить приверженность пациентов и продолжение терапии, назначенной для вторичной профилактики (диета с низким содержанием жиров, добавки, статины, эзетимиб, бемпедоевая кислота, ингибиторы PCSK9, фибраты или другие липидоснижающие средства) через 3 месяца после острого цереброваскулярного события (ишемический инсульт, внутримозговое кровоизлияние или ТИА).

Вторичные:

Достижение липидных целей: определить долю пациентов, которые через 90 ± 15 дней после острого события достигают предварительно установленных целей по холестерину ЛПНП (например, <55 мг/дл для пациентов с ишемическим инсультом, <40 мг/дл для пациентов, уже получающих интенсивную липидоснижающую терапию, и т.д.).

Рецидив цереброваскулярных событий: зарегистрировать частоту новых цереброваскулярных событий в течение 90 ± 15 дней после индексного события, включая рецидивирующий ишемический инсульт, геморрагический инсульт или ТИА. Эта цель рассматривает составную конечную точку цереброваскулярного рецидива; частота каждого типа события (ишемический инсульт, геморрагический инсульт, ТИА) также будет оцениваться отдельно.

Возникновение сердечно-сосудистых событий: зарегистрировать частоту сердечно-сосудистых событий (острый инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия, критическая ишемическая болезнь сердца), связанных с атеросклеротическим заболеванием, в течение 90 ± 15 дней после индексного события.

Смертность: отслеживать общую смертность в течение 90 ± 15 дней и различать долю смертей, связанных с цереброваскулярными причинами (например, фатальный инсульт), по сравнению с другими причинами.

Безопасность липидоснижающей терапии: оценить частоту нежелательных явлений, потенциально связанных с липидоснижающей терапией, в течение 90 ± 15-дневного периода наблюдения (например, мышечные события, такие как миалгии или миопатии, повышение печеночных ферментов, возникновение диабета, реакции в месте инъекции для таких средств, как ингибиторы PCSK9, и т.д.) и проверить, требуется ли приостановка или изменение терапии из-за таких событий.

Мониторинг лабораторных параметров: отслеживать динамику ключевых лабораторных параметров от исходного уровня до 90 ± 15 дней, с особым вниманием к липидному профилю (ЛПНП, ЛПВП, общий холестерин, триглицериды) и другим соответствующим тестам (например, глюкоза/гликированный гемоглобин, функция почек, функция печени через АЛТ/АСТ, С-реактивный белок, Лп(а)), чтобы оценить метаболический ответ на липидоснижающее лечение и выявить любые значительные изменения (например, повышение трансаминаз).

Функциональная недееспособность: по желанию, оценить общий функциональный исход через 90 ± 15 дней с использованием шкалы mRS (модифицированная шкала Рэнкина), если она собирается во время наблюдения, чтобы дать представление об общем неврологическом статусе пациента.

КОНЕЧНЫЕ ТОЧКИ

Основная:

Приверженность липидоснижающей терапии, определяемая как процент пациентов, которые являются приверженными (прием ≥80% назначенных доз) и продолжающими (на терапии без перерывов) к концу наблюдения. Показатели продолжения (пациенты, не прекратившие терапию) и приверженности (пациенты, принимавшие ее регулярно) также могут рассматриваться отдельно.

Вторичные:

Доля пациентов, достигших целевого значения ЛПНП (например, <55 мг/дл для пациентов с ишемическим инсультом, <40 мг/дл для пациентов, уже получающих максимальную терапию, и т.д.) при наблюдении через 90 ± 15 дней. Эта конечная точка отражает общую эффективность управления снижением липидов в достижении пациентами рекомендуемой цели.

Рецидив инсульта (ишемического или геморрагического), ТИА или острых сердечно-сосудистых событий (инфаркт миокарда или стенокардия) в течение 90 ± 15 дней после индексного события (составная конечная точка). Частота рецидивирующего ишемического инсульта, геморрагического инсульта и ТИА также будет анализироваться отдельно как вторичные индивидуальные конечные точки.

Общая смертность через 90 ± 15 дней. Параллельно цереброваскулярная смертность (смерти, связанные с прямыми последствиями инсульта или других цереброваскулярных событий) будет анализироваться относительно смертности от других причин.

Изменение уровня липидов и других лабораторных параметров от исходного уровня до 90 ± 15 дней. В частности, изменение уровня ЛПНП (непрерывное, в мг/дл) будет вторичной конечной точкой, измеряющей ответ на терапию; средние изменения общего холестерина, ЛПВП, триглицеридов, а также любые вариации АЛТ/АСТ, гликированного гемоглобина и других доступных маркеров будут оцениваться для мониторинга эффективности и метаболической безопасности.

Нежелательные явления, связанные с липидоснижающими препаратами: частота клинически значимых побочных эффектов, зарегистрированных в течение 90 ± 15 дней (например, миалгии без значительного повышения КФК, желудочно-кишечные расстройства от фибратов, реакции в месте инъекции с ингибиторами PCSK9 и т.д.). Они будут способствовать общей оценке переносимости терапии.

Функциональная недееспособность через 90 ± 15 дней: по желанию оценивается с использованием шкалы mRS (модифицированная шкала Рэнкина), если она фиксируется при наблюдении, чтобы дать обзор общего клинического исхода.

ДИЗАЙН ИССЛЕДОВАНИЯ Проспективное обсервационное исследование с лекарственными препаратами, многоцентровое. КОЛИЧЕСТВО ПАЦИЕНТОВ 500 пациентов всего. ЦЕЛЕВАЯ ПОПУЛЯЦИЯ Пациенты будут включены с любым этиологическим подтипом ишемического инсульта (например, кардиоэмболический, атеросклеротический, лакунарный и т.д.) или геморрагического инсульта или ТИА.

КРИТЕРИИ ВКЛЮЧЕНИЯ

Критерии включения: Все субъекты, соответствующие всем следующим критериям на момент включения, будут включены:

• Возраст ≥ 18 лет, оба пола.
• Недавнее острое цереброваскулярное событие, определяемое как подтвержденный диагноз ишемического инсульта, геморрагического инсульта или ТИА, произошедший менее чем за 30 дней до включения.
• Наличие измеренного исходного значения холестерина ЛПНП (прямого или расчетного) во время индексного события или близко к нему.
• Пациенты, для которых в рутинной клинической практике была показана и назначена липидоснижающая терапия для вторичной профилактики (диета с низким содержанием жиров, добавки, статины, эзетимиб, бемпедоевая кислота, ингибиторы PCSK9, фибраты или другие липидоснижающие средства).
• Получено и подписано пациентом письменное информированное согласие перед включением. Если пациент не может предоставить согласие самостоятельно (например, из-за афазии, нарушения сознания и т.д.), информированное согласие будет получено от законного представителя или доверенного лица в соответствии с применимыми нормативными актами.

КРИТЕРИИ ИСКЛЮЧЕНИЯ

Критерии исключения: Субъекты, имеющие хотя бы одно из следующих состояний, будут исключены:

• Сопутствующие заболевания или состояния, препятствующие 3-месячному наблюдению: например, терминальное онкологическое заболевание с ожидаемой продолжительностью жизни <3 месяцев, тяжелое когнитивное нарушение (например, запущенная деменция) или другие состояния, делающие невозможным получение информации при наблюдении; невозможность связаться с пациентом после выписки (например, иностранный пациент, не проживающий в стране, или отсутствие телефонных контактов).
• Любое другое клиническое, психологическое или социальное состояние, которое, по мнению исследователя, может поставить под угрозу способность пациента следовать исследованию или надежность собранных данных.

ПРОДОЛЖИТЕЛЬНОСТЬ ИССЛЕДОВАНИЯ И ПЕРИОД НАБОРА Каждый включенный пациент будет наблюдаться в течение 90 дней; следовательно, последний визит наблюдения произойдет примерно через 3 месяца после включения последнего пациента. Учитывая возможные задержки, общая продолжительность проекта (от начала до последнего визита) составляет примерно 12 месяцев. Промежуточный анализ будет проведен примерно через 4 месяца после начала исследования.

Продолжительность набора: 6 месяцев Продолжительность наблюдения: 3 месяца Общая продолжительность исследования: 12 месяцев ПЕРЕМЕННЫЕ И СБОР ДАННЫХ Исследование предусматривает сбор демографических, клинических, лабораторных, инструментальных данных и деталей проводимого лечения.

В частности, на визите наблюдения (который также может быть проведен по телефону), проводимом в соответствии с рутинной клинической практикой через 3 месяца ± 2 недели, будут собраны следующие параметры:

• Клинический статус пациента (mRS, любые новые цереброваскулярные события, нежелательные явления, другие...)
• История приема лекарств
• Любые лабораторные тесты, включая липидный профиль Для конкретики обратитесь к протоколу. Данные будут собраны из медицинских записей пациентов. УПРАВЛЕНИЕ БЕЗОПАСНОСТЬЮ/НОРМАТИВНОЕ УПРАВЛЕНИЕ НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫМИ ЯВЛЕНИЯМИ Все нежелательные явления будут собраны, записаны и оценены по степени тяжести и связи с исследуемыми лекарственными препаратами и другими, с целью выявления предполагаемых побочных реакций.

Каждая предполагаемая побочная реакция будет сообщена в Национальный компетентный орган (AIFA), независимо от степени тяжести, в соответствии с процессом фармаконадзора после выхода на рынок, предусмотренным Министерским указом от 30 апреля 2015 года и GVP (Надлежащая практика фармаконадзора) Модуль VI, путем уведомления местного сотрудника по фармаконадзору для внесения в Национальную сеть фармаконадзора и, где требуется, Этического комитета.

СПРАВОЧНЫЙ ДОКУМЕНТ ПО БЕЗОПАСНОСТИ SmPC (Характеристика продукта). СТАТИСТИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ И ОБЪЕМ ВЫБОРКИ Поскольку это не интервенционное исследование превосходства с предопределенными гипотезами, статистический анализ будет в основном описательным, направленным на количественную оценку параметров исходов и изучение ассоциаций с характеристиками пациентов.

Формальный расчет мощности не проводился; запланированная выборка из 500 пациентов была установлена на основе практических соображений и намерения получить достаточно точные оценки ключевых конечных точек и возможности набора участвующих центров. Выборка такого размера позволит, например, оценить пропорции (такие как уровень приверженности) с достаточно низкой стандартной ошибкой (примерно ±4-5% для пропорций около 50% с 95% доверительным интервалом).

Все статистические анализы будут выполнены с использованием валидированного программного обеспечения (SPSS). Значение p <0,05 будет считаться индикатором статистической значимости в разведочных инференциальных анализах.

БИБЛИОГРАФИЯ Sillesen H, et al. Исследователи по профилактике инсульта путем агрессивного снижения уровня холестерина. Аторвастатин снижает риск сердечно-сосудистых событий у пациентов с атеросклерозом сонных артерий: вторичный анализ исследования по профилактике инсульта путем агрессивного снижения уровня холестерина (SPARCL). Stroke. 2008 Dec;39(12):3297-302. doi: 10.1161/STROKEAHA.108.516450.

Mach F, et al. 2025 Focused Update of the 2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias. Eur Heart J. 2025 Aug 29:ehaf190. doi: 10.1093/eurheartj/ehaf190.

Masson W, et al. Уровни ЛПНП ниже 55 мг/дл и риск геморрагического инсульта: мета-анализ. J Stroke Cerebrovasc Dis. 2021 Apr;30(4):105655. doi: 10.1016/j.jstrokecerebrovasdis.2021.105655.

Bétrisey S, et al. Липидоснижающая терапия и риск геморрагического инсульта: систематический обзор и мета-анализ рандомизированных контролируемых исследований. J Am Heart Assoc. 2024 Feb 20;13(4):e030714. doi: 10.1161/JAHA.123.030714.

Tai SY, et al. Применение статинов после внутримозгового кровоизлияния: 10-летнее общенациональное когортное исследование. Brain Behav. 2016 May 13;6(8):e00487. doi: 10.1002/brb3.487.

Ribe AR, et al. Статины и риск внутримозгового кровоизлияния у лиц с историей инсульта. Stroke. 2020 Apr;51(4):1111-9.

ESO. Статины и ВМК: продолжающаяся дискуссия. Доступно по адресу: https://eso-stroke.org/statins-and-ich-ongoing-controversy Rabob P, Jedsadayanmata A. Субоптимальное достижение цели по ЛПНП после ишемического инсульта и ТИА: распространенность, детерминанты и клинические последствия. Clinics and Practice. 2025; 15(11):193.

Vandewalle L, Duchi F, Verhelle K, Vanacker P. Субоптимальное управление липидами у пациентов с острым ишемическим инсультом. Clin Neurol Neurosurg. 2023 Jun;229:107717.

Koenig, W., Lorenz, E.S., Beier, L. et al. Ретроспективный анализ в реальных условиях приверженности и продолжения липидоснижающей терапии в Германии. Clin Res Cardiol 113, 812-821 (2024).

Guglielmi V, et al. Эффективность приверженности липидоснижающей терапии на уровень холестерина ЛПНП у пациентов с очень высоким сердечно-сосудистым риском: исследование реальных данных в первичной помощи. Atherosclerosis. 2017 Aug;263:36-41.