COAST-studien - Kolesteroloptimering efter stroke (COAST)

SYNOPSIS STUDIETITEL COAST-studien - Cholesterol Optimization After Stroke: en multicenterprospektiv studie om LDL-kolesterolkontroll hos patienter med akut stroke.

AKRONYM COAST (COAST - Cholesterol Optimization After Stroke Trial: en multicenterprospektiv studie om LDL-kolesterolkontroll hos patienter med akut stroke) SPONSOR Agostino Gemelli University Hospital Foundation IRCCS L.go Francesco Vito 1, 00168 Rom CRO EJ TILLÄMPBAR MEDFINANSIERARE EJ TILLÄMPBAR HUVUDUTREDARE Dr. Giovanni Frisullo Chef, UOSD Akutneurologi BAKGRUND OCH MOTIVERING FÖR STUDIEN Stroke är den främsta orsaken till funktionsnedsättning och bland de främsta dödsorsakerna världen över. En betydande andel patienter med stroke har storkärlsateroskleros eller andra vaskulära riskfaktorer; därför är aggressiv hantering av plasmalipider avgörande för sekundärprevention. I rutinmässig klinisk praxis är bedömningen av lipidprofilen och kontrollen av hyperkolesterolemi extremt varierande, omfattande lågfetthaltiga dieter, olika kosttillskott eller läkemedel. Mot bakgrund av dessa överväganden behövs en prospektiv verklighetsstudie för att utvärdera hur patienter med ischemisk stroke, hemorragisk stroke eller TIA hanteras när det gäller bedömning av lipidprofil och LDL-C-kontroll i sekundärprevention. Denna studie (akronym COAST Trial) är ett multicenterobservationsregister som syftar till att dokumentera: patienters följsamhet och uthållighet till lipidsänkande terapi ordinerad för sekundärprevention; andelen patienter som uppnår LDL-kolesterolterapimål vid 3 månader; incidensen av cerebrovaskulär återfall och mortalitet vid 90 dagar, samt förekomsten av eventuella biverkningar från dessa terapier. Denna information kommer att ge en ögonblicksbild av post-stroke/TIA lipidsänkande hantering över centra och identifiera områden för förbättring, vilket erbjuder användbara data för att optimera sekundärpreventionsstrategier i vardaglig klinisk praxis.

STUDIEOMRÅDEN

Primärt:

Att bedöma patienters följsamhet och uthållighet till lipidsänkande terapi ordinerad för sekundärprevention (lågfetthaltig diet, kosttillskott, statiner, ezetimib, bempedosyra, PCSK9-hämmare, fibrater eller andra lipidsänkande medel) 3 månader efter det akuta cerebrovaskulära händelsen (ischemisk stroke, intracerebral blödning eller TIA).

Sekundärt:

Lipidmålsuppfyllelse: bestämma andelen patienter som, vid 90 ± 15 dagar från den akuta händelsen, uppnår de förutbestämda LDL-kolesterolmålen (t.ex. <55 mg/dL för patienter med ischemisk stroke, <40 mg/dL för patienter som redan är på intensiv lipidsänkande terapi, etc.).

Återfall av cerebrovaskulära händelser: registrera incidensen av nya cerebrovaskulära händelser inom 90 ± 15 dagar från indexhändelsen, inklusive återkommande ischemisk stroke, hemorragisk stroke eller TIA. Detta mål överväger en sammansatt slutpunkt av cerebrovaskulärt återfall; incidensen för varje händelsetyp (ischemisk stroke, hemorragisk stroke, TIA) kommer också att bedömas separat.

Förekomst av kardiovaskulära händelser: registrera incidensen av kardiovaskulära händelser (akut myokardinfarkt, instabil angina, kritisk kranskärlssjukdom) som tillskrivs aterosklerotisk sjukdom inom 90 ± 15 dagar från indexhändelsen.

Mortalitet: övervaka mortalitet från alla orsaker inom 90 ± 15 dagar och särskilja andelen dödsfall som tillskrivs cerebrovaskulära orsaker (t.ex. dödlig stroke) kontra andra orsaker.

Säkerhet för lipidsänkande terapi: bedöma frekvensen av biverkningar potentiellt relaterade till lipidsänkande terapi under 90 ± 15-dagars uppföljningen (t.ex. muskelhändelser som myalgi eller myopati, förhöjning av leverenzymer, debut av diabetes, injektionsplatsreaktioner för medel som PCSK9-hämmare, etc.) och verifiera om terapistopp eller modifiering krävs på grund av sådana händelser.

Övervakning av laboratorieparametrar: övervaka utvecklingen av nyckellaboratorieparametrar från baslinje till 90 ± 15 dagar, med särskild uppmärksamhet på lipidprofilen (LDL, HDL, totalt kolesterol, triglycerider), och andra relevanta tester (t.ex. glukos/HbA1c, njurfunktion, leverfunktion via ALT/AST, C-reaktivt protein, Lp(a)), för att bedöma metabolt svar på lipidsänkande behandling och identifiera eventuella signifikanta förändringar (t.ex. transaminasökningar).

Funktionell funktionsnedsättning: valfritt, bedöma globalt funktionellt utfall vid 90 ± 15 dagar med hjälp av mRS-poäng (modified Rankin Scale), om samlat under uppföljning, för att ge en indikation på patientens övergripande neurologiska status.

SLUTPUNKTER

Primärt:

Följsamhet till lipidsänkande terapi, definierad som procentandelen patienter som är följsamma (intag av ≥80% av ordinerade doser) och uthålliga (på terapi utan avbrott) vid slutet av uppföljningen. Andelar av uthållighet (patienter som inte avbröt terapin) och följsamhet (patienter som tog den regelbundet) kan också övervägas separat.

Sekundärt:

Andel patienter som uppnår ett LDL-målvärde (till exempel <55 mg/dL för patienter med ischemisk stroke, <40 mg/dL för patienter som redan är på maximal terapi, etc.) vid 90 ± 15-dagars uppföljningen. Denna slutpunkt återspeglar den övergripande effektiviteten av lipidsänkande hantering för att få patienter till det rekommenderade målet.

Återfall av stroke (ischemisk eller hemorragisk), TIA, eller akuta kardiovaskulära händelser (myokardinfarkt eller angina) inom 90 ± 15 dagar från indexhändelsen (sammansatt slutpunkt). Incidensen av återkommande ischemisk stroke, hemorragisk stroke och TIA kommer också att analyseras separat som sekundära individuella slutpunkter.

Mortalitet från alla orsaker vid 90 ± 15 dagar. Parallellt kommer cerebrovaskulär mortalitet (dödsfall som tillskrivs de direkta konsekvenserna av stroke eller andra cerebrovaskulära händelser) att analyseras i förhållande till mortalitet från andra orsaker.

Förändring i lipider och andra laboratorieparametrar från baslinje till 90 ± 15 dagar. I synnerhet kommer förändring i LDL (kontinuerlig, i mg/dL) att vara en sekundär slutpunkt som mäter respons på terapi; genomsnittliga förändringar i totalt kolesterol, HDL, triglycerider, samt eventuell variation i ALT/AST, HbA1c och andra tillgängliga markörer kommer att bedömas för att övervaka effektivitet och metabol säkerhet.

Biverkningar relaterade till lipidsänkande läkemedel: incidens av kliniskt relevanta biverkningar rapporterade inom 90 ± 15 dagar (t.ex. myalgi utan signifikant CK-förhöjning, gastrointestinala störningar från fibrater, injektionsplatsreaktioner med PCSK9-hämmare, etc.). Dessa kommer att bidra till den övergripande utvärderingen av terapitolerabilitet.

Funktionell funktionsnedsättning vid 90 ± 15 dagar: valfritt bedömd med hjälp av mRS-poäng (modified Rankin Scale) om fångad vid uppföljning, för att ge en översikt över övergripande kliniskt utfall.

STUDIEDESIGN Prospektiv observationsstudie med läkemedel, multicenter. ANTAL PATIENTER 500 totalt patienter. MÅLGRUPP Patienter kommer att inkluderas med vilken etiologisk undertyp som helst av ischemisk stroke (t.ex. kardiembolisk, aterosklerotisk, lakunär, etc.) eller hemorragisk stroke eller TIA.

INKLUSIONSKRITERIER

Inklusionskriterier: Alla individer som uppfyller alla följande kriterier vid tidpunkten för inkludering kommer att inkluderas:

• Ålder ≥ 18 år, båda könen.
• Nyligen akut cerebrovaskulär händelse, definierad som en bekräftad diagnos av ischemisk stroke, hemorragisk stroke eller TIA som inträffat mindre än 30 dagar före inkludering.
• Tillgång till ett baslinjemätt LDL-kolesterolvärde (direkt eller beräknat) vid tidpunkten för indexhändelsen eller nära den.
• Patienter för vilka, i rutinmässig klinisk praxis, en lipidsänkande terapi har indikerats och ordinerats för sekundärprevention (lågfetthaltig diet, kosttillskott, statiner, ezetimib, bempedosyra, PCSK9-hämmare, fibrater eller andra lipidsänkande medel).
• Skriftligt informerat samtycke erhållet och undertecknat av patienten före inkludering. Om patienten inte kan ge samtycke autonomt (t.ex. på grund av afasi, nedsatt medvetande, etc.), kommer informerat samtycke att erhållas från en laglig representant eller ombud, i enlighet med tillämpliga förordningar.

EXKLUSIONSKRITERIER

Exklusionskriterier: Individer som uppvisar minst ett av följande villkor kommer att exkluderas:

• Komorbiditeter eller tillstånd som förhindrar 3-månaders uppföljning: t.ex. terminal onkologisk sjukdom med livsförväntan <3 månader, svår kognitiv nedsättning (t.ex. avancerad demens), eller andra tillstånd som gör det omöjligt att erhålla uppföljningsinformation; oförmåga att kontakta patienten efter utskrivning (t.ex. icke-bosatt utländsk patient eller saknar telefonkontakter).
• Vilket annat kliniskt, psykologiskt eller socialt tillstånd som helst som, enligt utredarens bedömning, kan äventyra patientens förmåga att följa studien eller tillförlitligheten hos de insamlade uppgifterna.

STUDIETID OCH INKLUDERINGSPERIOD Varje inkluderad patient kommer att följas i 90 dagar; därför kommer den sista uppföljningsbesöket att ske ungefär 3 månader efter inkluderingen av den sista patienten. Med hänsyn till eventuella förseningar är den totala projekttiden (från start till sista besök) ungefär 12 månader. En interimanalys kommer att utföras ungefär 4 månader efter studiestart.

Inkluderingsperiod: 6 månader Uppföljningsperiod: 3 månader Total studieduration: 12 månader VARIABLER OCH DATAINSAMLING Studien förutser insamling av demografiska, kliniska, laboratorie-, instrumentella data och detaljer om de administrerade behandlingarna.

Specifikt, vid uppföljningsbesöket (som också kan genomföras per telefon), utfört enligt rutinmässig klinisk praxis vid 3 månader ± 2 veckor, kommer följande parametrar att samlas in:

• Patientens kliniska status (mRS, eventuella nya cerebrovaskulära händelser, biverkningar, andra...)
• Läkemedelshistorik
• Eventuella laboratorietester inklusive lipidprofil För specifika detaljer, se protokollet. Data kommer att samlas in från patienternas medicinska journaler. SÄKERHET/REGULATORISK HANTERING AV BIVERKNINGAR Alla biverkningar kommer att samlas in, registreras och bedömas för svårighetsgrad och relation till de undersökta läkemedlen och andra, i syfte att identifiera misstänkta biverkningar.

Varje misstänkt biverkning kommer att rapporteras till den nationella kompetenta myndigheten (AIFA), oavsett svårighetsgrad, enligt postmarknadsföringsfarmakovigilansprocessen som tillhandahålls av Ministeriellt dekret av den 30 april 2015 och GVP (Good Pharmacovigilance Practices) Modul VI, genom att meddela den lokala farmakovigilansombudet för inmatning i det nationella farmakovigilansnätverket och, där det krävs, etikprövningsnämnden.

SÄKERHETSREFERENSDOKUMENT SmPC (Summary of Product Characteristics). STATISTISK ANALYS OCH URVALSTORLEK Eftersom detta inte är en interventionsöverlägsenhetsstudie med fördefinierade hypoteser, kommer den statistiska analysen huvudsakligen att vara beskrivande, syftande till att kvantifiera utfallsparametrar och utforska associationer med patientkarakteristika.

En formell styrkaberäkning har inte utförts; det planerade urvalet på 500 patienter fastställdes baserat på praktiska överväganden och avsikten att erhålla rimligt precisa uppskattningar av nyckelslutpunkter och rekryteringskapaciteten hos deltagande centra. Ett urval av denna storlek kommer att tillåta, till exempel, uppskattning av proportioner (såsom följsamhetsgrad) med ett tillräckligt lågt standardfel (ungefär ±4-5% för proportioner runt 50% med ett 95% konfidensintervall).

Alla statistiska analyser kommer att utföras med validerad programvara (SPSS). Ett p-värde <0.05 kommer att betraktas som indikativt för statistisk signifikans i explorativa inferentiella analyser.

BIBLIOGRAFI Sillesen H, et al. Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels Investigators. Atorvastatin reduces the risk of cardiovascular events in patients with carotid atherosclerosis: a secondary analysis of the Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL) trial. Stroke. 2008 Dec;39(12):3297-302. doi: 10.1161/STROKEAHA.108.516450.

Mach F, et al. 2025 Focused Update of the 2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias. Eur Heart J. 2025 Aug 29:ehaf190. doi: 10.1093/eurheartj/ehaf190.

Masson W, et al. LDL-C Levels Below 55 mg/dl and Risk of Hemorrhagic Stroke: A Meta-Analysis. J Stroke Cerebrovasc Dis. 2021 Apr;30(4):105655. doi: 10.1016/j.jstrokecerebrovasdis.2021.105655.

Bétrisey S, et al. Lipid-Lowering Therapy and Risk of Hemorrhagic Stroke: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. J Am Heart Assoc. 2024 Feb 20;13(4):e030714. doi: 10.1161/JAHA.123.030714.

Tai SY, et al. Statin use after intracerebral hemorrhage: a 10-year nationwide cohort study. Brain Behav. 2016 May 13;6(8):e00487. doi: 10.1002/brb3.487.

Ribe AR, et al. Statins and Risk of Intracerebral Hemorrhage in Individuals With a History of Stroke. Stroke. 2020 Apr;51(4):1111-9.

ESO. Statins and ICH: ongoing controversy. Tillgänglig på: https://eso-stroke.org/statins-and-ich-ongoing-controversy Rabob P, Jedsadayanmata A. Suboptimal LDL-C Goal Attainment After Ischemic Stroke and TIA: Prevalence, Determinants, and Clinical Implications. Clinics and Practice. 2025; 15(11):193.

Vandewalle L, Duchi F, Verhelle K, Vanacker P. Suboptimal lipid management in patients with acute ischemic stroke. Clin Neurol Neurosurg. 2023 Jun;229:107717.

Koenig, W., Lorenz, E.S., Beier, L. et al. Retrospective real-world analysis of adherence and persistence to lipid-lowering therapy in Germany. Clin Res Cardiol 113, 812-821 (2024).

Guglielmi V, et al. Effectiveness of adherence to lipid lowering therapy on LDL-cholesterol in patients with very high cardiovascular risk: A real-world evidence study in primary care. Atherosclerosis. 2017 Aug;263:36-41.