COAST Studie - Cholesteroloptimalisatie na een beroerte (COAST)

SYNOPSIS STUDIETITEL COAST Studie - Cholesteroloptimalisatie na een beroerte: een multicenter prospectieve studie over LDL-cholesterolcontrole bij patiënten met een acute beroerte.

ACRONIEM COAST (COAST - Cholesteroloptimalisatie na een beroerte studie: een multicenter prospectieve studie over LDL-cholesterolcontrole bij patiënten met een acute beroerte) SPONSOR Agostino Gemelli Universitair Ziekenhuis Stichting IRCCS L.go Francesco Vito 1, 00168 Rome CRO N/A MEDEFINANCIERDER N/A HOOFDONDERZOEKER Dr. Giovanni Frisullo Hoofd, UOSD Spoedeisende Neurologie ACHTERGROND EN RATIONALE VAN DE STUDIE Beroerte is de belangrijkste oorzaak van invaliditeit en een van de voornaamste oorzaken van mortaliteit wereldwijd. Een aanzienlijk deel van de patiënten met een beroerte heeft atherosclerose van de grote vaten of andere vasculaire risicofactoren; daarom is agressief beheer van plasmalipiden cruciaal voor secundaire preventie. In de routinematige klinische praktijk zijn de beoordeling van het lipidenprofiel en de controle van hypercholesterolemie zeer variabel, variërend van vetarme diëten, verschillende supplementen of medicatie. Gezien deze overwegingen is een prospectieve real-life studie nodig om te evalueren hoe patiënten met ischemische beroerte, hemorragische beroerte of TIA worden behandeld met betrekking tot lipidenprofielbeoordeling en LDL-C-controle in secundaire preventie. Deze studie (acroniem COAST Trial) is een multicenter observationeel register dat als doel heeft te documenteren: de therapietrouw en persistentie van patiënten aan lipidenverlagende therapie voorgeschreven voor secundaire preventie; het aandeel patiënten dat de therapeutische LDL-cholesteroldoelen bereikt na 3 maanden; de incidentie van cerebrovasculaire recidieven en mortaliteit na 90 dagen, evenals het optreden van eventuele bijwerkingen van deze therapieën. Deze informatie zal een momentopname geven van lipidenverlagend beheer na een beroerte/TIA tussen centra en gebieden voor verbetering identificeren, waardoor nuttige gegevens worden geboden om secundaire preventiestrategieën in de dagelijkse klinische praktijk te optimaliseren.

STUDIEDOELEN

Primair:

Het beoordelen van de therapietrouw en persistentie van patiënten aan lipidenverlagende therapie voorgeschreven voor secundaire preventie (vetarm dieet, supplementen, statines, ezetimibe, bempedoïnezuur, PCSK9-remmers, fibraten of andere lipidenverlagende middelen) 3 maanden na het acute cerebrovasculaire event (ischemische beroerte, intracerebrale bloeding of TIA).

Secundair:

Lipidendoelbereiking: bepalen van het aandeel patiënten dat, op 90 ± 15 dagen na het acute event, de vooraf vastgestelde LDL-cholesteroldoelen bereikt (bijv. <55 mg/dL voor patiënten met ischemische beroerte, <40 mg/dL voor patiënten die al intensieve lipidenverlagende therapie ondergaan, enz.).

Recidief van cerebrovasculaire events: registreren van de incidentie van nieuwe cerebrovasculaire events binnen 90 ± 15 dagen na het indexevent, inclusief recidiverende ischemische beroerte, hemorragische beroerte of TIA. Dit doel beschouwt een samengesteld eindpunt van cerebrovasculair recidief; de incidentie van elk eventtype (ischemische beroerte, hemorragische beroerte, TIA) zal ook afzonderlijk worden beoordeeld.

Optreden van cardiovasculaire events: registreren van de incidentie van cardiovasculaire events (acuut myocardinfarct, instabiele angina, kritieke coronairlijden) toe te schrijven aan atherosclerotische ziekte binnen 90 ± 15 dagen na het indexevent.

Mortaliteit: monitoren van mortaliteit door alle oorzaken binnen 90 ± 15 dagen en onderscheid maken tussen het aandeel sterfgevallen toe te schrijven aan cerebrovasculaire oorzaken (bijv. fatale beroerte) versus andere oorzaken.

Veiligheid van lipidenverlagende therapie: beoordelen van de frequentie van bijwerkingen mogelijk gerelateerd aan lipidenverlagende therapie tijdens de follow-up van 90 ± 15 dagen (bijv. spierevents zoals myalgieën of myopathieën, verhoging van leverenzymen, ontstaan van diabetes, injectieplaatsreacties voor middelen zoals PCSK9-remmers, enz.) en verifiëren of therapieonderbreking of -aanpassing vereist is vanwege dergelijke events.

Monitoring van laboratoriumparameters: monitoren van de evolutie van belangrijke laboratoriumparameters van baseline tot 90 ± 15 dagen, met bijzondere aandacht voor het lipidenprofiel (LDL, HDL, totaal cholesterol, triglyceriden), en andere relevante tests (bijv. glucose/HbA1c, nierfunctie, leverfunctie via ALT/AST, C-reactief proteïne, Lp(a)), om de metabole respons op lipidenverlagende behandeling te beoordelen en eventuele significante afwijkingen te identificeren (bijv. transaminasestijgingen).

Functionele beperking: optioneel, beoordelen van het globale functionele resultaat op 90 ± 15 dagen met behulp van de mRS-score (gemodificeerde Rankin-schaal), indien verzameld tijdens follow-up, om een indicatie te geven van de algehele neurologische status van de patiënt.

EINDPUNTEN

Primair:

Therapietrouw aan lipidenverlagende therapie, gedefinieerd als het percentage patiënten dat therapietrouw (inname van ≥80% van voorgeschreven doses) en persistent (onder therapie zonder onderbrekingen) is aan het einde van de follow-up. Percelen persistentie (patiënten die de therapie niet hebben gestaakt) en therapietrouw (patiënten die het regelmatig innamen) kunnen ook afzonderlijk worden overwogen.

Secundair:

Aandeel patiënten dat een LDL-doelwaarde bereikt (bijvoorbeeld <55 mg/dL voor patiënten met ischemische beroerte, <40 mg/dL voor patiënten die al maximale therapie ondergaan, enz.) bij de follow-up van 90 ± 15 dagen. Dit eindpunt weerspiegelt de algehele effectiviteit van lipidenverlagend beheer om patiënten op het aanbevolen doel te brengen.

Recidief van beroerte (ischemisch of hemorragisch), TIA, of acute cardiovasculaire events (myocardinfarct of angina) binnen 90 ± 15 dagen na het indexevent (samengesteld eindpunt). De incidentie van recidiverende ischemische beroerte, hemorragische beroerte en TIA zal ook afzonderlijk worden geanalyseerd als secundaire individuele eindpunten.

Mortaliteit door alle oorzaken op 90 ± 15 dagen. Parallel zal cerebrovasculaire mortaliteit (sterfgevallen toe te schrijven aan de directe gevolgen van beroerte of andere cerebrovasculaire events) worden geanalyseerd ten opzichte van mortaliteit door andere oorzaken.

Verandering in lipidenwaarden en andere laboratoriumparameters van baseline tot 90 ± 15 dagen. In het bijzonder zal verandering in LDL (continu, in mg/dL) een secundair eindpunt zijn dat de respons op therapie meet; gemiddelde veranderingen in totaal cholesterol, HDL, triglyceriden, evenals eventuele variatie in ALT/AST, HbA1c en andere beschikbare markers zullen worden beoordeeld om effectiviteit en metabole veiligheid te monitoren.

Bijwerkingen gerelateerd aan lipidenverlagende medicatie: incidentie van klinisch relevante bijwerkingen gerapporteerd binnen 90 ± 15 dagen (bijv. myalgieën zonder significante CK-stijging, gastro-intestinale stoornissen door fibraten, injectieplaatsreacties met PCSK9-remmers, enz.). Deze zullen bijdragen aan de algehele evaluatie van de therapietolerantie.

Functionele beperking op 90 ± 15 dagen: optioneel beoordeeld met behulp van de mRS-score (gemodificeerde Rankin-schaal) indien vastgelegd tijdens follow-up, om een overzicht te geven van het algehele klinische resultaat.

STUDIEONTWERP Prospectieve observationele studie met geneesmiddelen, multicenter. AANTAL PATIËNTEN 500 totaal aantal patiënten. DOELPOPULATIE Patiënten zullen worden geïncludeerd met elk etiologisch subtype van ischemische beroerte (bijv. cardio-embolisch, atherosclerotisch, lacunair, enz.) of hemorragische beroerte of TIA.

INCLUSIECRITERIA

Inclusiecriteria: Alle proefpersonen die op het moment van inclusie aan alle volgende criteria voldoen, zullen worden geïncludeerd:

• Leeftijd ≥ 18 jaar, beide geslachten.
• Recent acuut cerebrovasculair event, gedefinieerd als een bevestigde diagnose van ischemische beroerte, hemorragische beroerte of TIA die minder dan 30 dagen vóór inclusie heeft plaatsgevonden.
• Beschikbaarheid van een baseline gemeten LDL-cholesterolwaarde (direct of berekend) op het moment van het indexevent of kort daarna.
• Patiënten voor wie, in de routinematige klinische praktijk, een lipidenverlagende therapie is geïndiceerd en voorgeschreven voor secundaire preventie (vetarm dieet, supplementen, statines, ezetimibe, bempedoïnezuur, PCSK9-remmers, fibraten of andere lipidenverlagende middelen).
• Schriftelijke geïnformeerde toestemming verkregen en ondertekend door de patiënt vóór inclusie. Indien de patiënt niet in staat is autonoom toestemming te geven (bijv. door afasie, bewustzijnsstoornissen, enz.), zal geïnformeerde toestemming worden verkregen van een wettelijke vertegenwoordiger of gemachtigde, in overeenstemming met toepasselijke regelgeving.

EXCLUSIECRITERIA

Exclusiecriteria: Proefpersonen die ten minste één van de volgende condities vertonen, zullen worden uitgesloten:

• Comorbiditeiten of condities die 3-maanden follow-up verhinderen: bijv. terminale oncologische ziekte met levensverwachting <3 maanden, ernstige cognitieve beperking (bijv. vergevorderde dementie), of andere condities die het onmogelijk maken follow-upinformatie te verkrijgen; onvermogen om contact te leggen met de patiënt na ontslag (bijv. niet-ingezeten buitenlandse patiënt of gebrek aan telefooncontacten).
• Elke andere klinische, psychologische of sociale conditie die, naar het oordeel van de onderzoeker, het vermogen van de patiënt om aan de studie deel te nemen of de betrouwbaarheid van de verzamelde gegevens kan compromitteren.

STUDIEDUUR EN INSCHRIJVINGSPERIODE Elke ingesloten patiënt zal gedurende 90 dagen worden gevolgd; daarom zal het laatste follow-upbezoek ongeveer 3 maanden na de inclusie van de laatste patiënt plaatsvinden. Gezien mogelijke vertragingen is de totale projectduur (van start tot laatste bezoek) ongeveer 12 maanden. Een tussentijdse analyse zal ongeveer 4 maanden na studiestart worden uitgevoerd.

Inschrijvingsduur: 6 maanden Follow-upduur: 3 maanden Totale studieduur: 12 maanden VARIABELEN EN DATAVERZAMELING De studie voorziet in de verzameling van demografische, klinische, laboratorium-, instrumentele gegevens en details van de toegediende behandelingen.

Specifiek zullen tijdens het follow-upbezoek (dat ook telefonisch kan worden uitgevoerd), uitgevoerd volgens de routinematige klinische praktijk op 3 maanden ± 2 weken, de volgende parameters worden verzameld:

• Klinische status van de patiënt (mRS, eventuele nieuwe cerebrovasculaire events, bijwerkingen, andere...)
• Medicatiegeschiedenis
• Eventuele laboratoriumtests inclusief lipidenprofiel Voor details, zie het protocol. Gegevens zullen worden verzameld uit de medische dossiers van patiënten. VEILIGHEID/REGULATOIR BEHEER VAN BIJWERKINGEN Alle bijwerkingen zullen worden verzameld, geregistreerd en beoordeeld op ernst en relatie tot de onderzochte geneesmiddelen en andere, met het doel vermoedelijke bijwerkingen te identificeren.

Elke vermoedelijke bijwerking zal worden gemeld aan de Nationale Bevoegde Autoriteit (AIFA), ongeacht de ernst, volgens het post-marketing farmacovigilantieproces voorzien in het Ministerieel Besluit van 30 april 2015 en GVP (Good Pharmacovigilance Practices) Module VI, door melding aan de Lokale Farmacovigilantiefunctionaris voor invoer in het Nationale Farmacovigilantienetwerk en, waar vereist, de Ethische Commissie.

VEILIGHEIDSREFERENTIEDOCUMENT SmPC (Samenvatting van de productkenmerken). STATISTISCHE ANALYSE EN STEKPROEFGROOTTE Aangezien dit geen interventionele superioriteitsstudie is met vooraf gedefinieerde hypothesen, zal de statistische analyse voornamelijk beschrijvend zijn, gericht op het kwantificeren van uitkomstparameters en het verkennen van associaties met patiëntkenmerken.

Een formele powerberekening is niet uitgevoerd; de geplande steekproef van 500 patiënten is vastgesteld op basis van praktische overwegingen en de intentie om redelijk nauwkeurige schattingen van belangrijke eindpunten en de wervingscapaciteit van deelnemende centra te verkrijgen. Een steekproef van deze omvang zal bijvoorbeeld toelaten om proporties (zoals therapietrouwpercentage) te schatten met een voldoende lage standaardfout (ongeveer ±4-5% voor proporties rond 50% met een 95% betrouwbaarheidsinterval).

Alle statistische analyses zullen worden uitgevoerd met gevalideerde software (SPSS). Een p-waarde <0,05 zal worden beschouwd als indicatief voor statistische significantie in verkennende inferentiële analyses.

BIBLIOGRAFIE Sillesen H, et al. Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels Investigators. Atorvastatin reduces the risk of cardiovascular events in patients with carotid atherosclerosis: a secondary analysis of the Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL) trial. Stroke. 2008 Dec;39(12):3297-302. doi: 10.1161/STROKEAHA.108.516450.

Mach F, et al. 2025 Focused Update of the 2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias. Eur Heart J. 2025 Aug 29:ehaf190. doi: 10.1093/eurheartj/ehaf190.

Masson W, et al. LDL-C Levels Below 55 mg/dl and Risk of Hemorrhagic Stroke: A Meta-Analysis. J Stroke Cerebrovasc Dis. 2021 Apr;30(4):105655. doi: 10.1016/j.jstrokecerebrovasdis.2021.105655.

Bétrisey S, et al. Lipid-Lowering Therapy and Risk of Hemorrhagic Stroke: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. J Am Heart Assoc. 2024 Feb 20;13(4):e030714. doi: 10.1161/JAHA.123.030714.

Tai SY, et al. Statin use after intracerebral hemorrhage: a 10-year nationwide cohort study. Brain Behav. 2016 May 13;6(8):e00487. doi: 10.1002/brb3.487.

Ribe AR, et al. Statins and Risk of Intracerebral Hemorrhage in Individuals With a History of Stroke. Stroke. 2020 Apr;51(4):1111-9.

ESO. Statins and ICH: ongoing controversy. Beschikbaar op: https://eso-stroke.org/statins-and-ich-ongoing-controversy Rabob P, Jedsadayanmata A. Suboptimal LDL-C Goal Attainment After Ischemic Stroke and TIA: Prevalence, Determinants, and Clinical Implications. Clinics and Practice. 2025; 15(11):193.

Vandewalle L, Duchi F, Verhelle K, Vanacker P. Suboptimal lipid management in patients with acute ischemic stroke. Clin Neurol Neurosurg. 2023 Jun;229:107717.

Koenig, W., Lorenz, E.S., Beier, L. et al. Retrospective real-world analysis of adherence and persistence to lipid-lowering therapy in Germany. Clin Res Cardiol 113, 812-821 (2024).

Guglielmi V, et al. Effectiveness of adherence to lipid lowering therapy on LDL-cholesterol in patients with very high cardiovascular risk: A real-world evidence study in primary care. Atherosclerosis. 2017 Aug;263:36-41.