Studie COAST - Optimalizace cholesterolu po cévní mozkové příhodě (COAST)

SYNOPSIS NÁZEV STUDIE COAST Study - Cholesterol Optimization After Stroke: multicentrická prospektivní studie o kontrole LDL cholesterolu u pacientů s akutní cévní mozkovou příhodou.

AKRONYM COAST (COAST - Cholesterol Optimization After Stroke Trial: multicentrická prospektivní studie o kontrole LDL cholesterolu u pacientů s akutní cévní mozkovou příhodou) SPONZOR Nadace Univerzitní nemocnice Agostino Gemelli IRCCS L.go Francesco Vito 1, 00168 Řím CRO N/A SPOLUFINANCOVÁNÍ N/A HLAVNÍ VÝZKUMNÍK Dr. Giovanni Frisullo Vedoucí, UOSD Neurologie urgentní medicíny POZADÍ A OPODSTATNĚNÍ STUDIE Cévní mozková příhoda je hlavní příčinou invalidity a jednou z hlavních příčin úmrtí na celém světě. Významný podíl pacientů s cévní mozkovou příhodou má aterosklerózu velkých cév nebo jiné cévní rizikové faktory; proto je agresivní léčba plazmatických lipidů klíčová pro sekundární prevenci. V běžné klinické praxi je hodnocení lipidového profilu a kontrola hypercholesterolémie velmi variabilní, zahrnující nízkotučné diety, různé doplňky stravy nebo léky. Ve světle těchto úvah je potřebná prospektivní studie reálného života k vyhodnocení, jak jsou pacienti s ischemickou cévní mozkovou příhodou, hemoragickou cévní mozkovou příhodou nebo TIA léčeni s ohledem na hodnocení lipidového profilu a kontrolu LDL-C v sekundární prevenci. Tato studie (akronym COAST Trial) je multicentrický observační registr s cílem dokumentovat: adherenci a perzistenci pacientů k hypolipidemické léčbě předepsané pro sekundární prevenci; podíl pacientů dosahujících terapeutických cílů LDL cholesterolu za 3 měsíce; incidenci cerebrovaskulární recidivy a úmrtnosti za 90 dní, stejně jako výskyt jakýchkoli nežádoucích účinků těchto terapií. Tyto informace poskytnou přehled o post-cévní mozkové příhodě/TIA hypolipidemickém managementu napříč centry a identifikují oblasti ke zlepšení, nabízejí užitečné údaje k optimalizaci strategií sekundární prevence v každodenní klinické praxi.

STUDIJNÍ CÍLE

Primární:

Vyhodnotit adherenci a perzistenci pacientů k hypolipidemické léčbě předepsané pro sekundární prevenci (nízkotučná dieta, doplňky stravy, statiny, ezetimib, bempedová kyselina, inhibitory PCSK9, fibráty nebo jiná hypolipidemická léčiva) 3 měsíce po akutní cerebrovaskulární příhodě (ischemická cévní mozková příhoda, intrakraniální krvácení nebo TIA).

Sekundární:

Dosažení lipidového cíle: určit podíl pacientů, kteří za 90 ± 15 dnů od akutní příhody dosáhnou předem stanovených cílů LDL cholesterolu (např. <55 mg/dL pro pacienty s ischemickou cévní mozkovou příhodou, <40 mg/dL pro pacienty již na intenzivní hypolipidemické léčbě atd.).

Recidiva cerebrovaskulárních příhod: zaznamenat incidenci nových cerebrovaskulárních příhod do 90 ± 15 dnů od indexové příhody, včetně recidivující ischemické cévní mozkové příhody, hemoragické cévní mozkové příhody nebo TIA. Tento cíl zvažuje kompozitní koncový bod cerebrovaskulární recidivy; incidence každého typu příhody (ischemická cévní mozková příhoda, hemoragická cévní mozková příhoda, TIA) bude také hodnocena samostatně.

Výskyt kardiovaskulárních příhod: zaznamenat incidenci kardiovaskulárních příhod (akutní infarkt myokardu, nestabilní angina pectoris, kritická koronární choroba) přisuzovaných aterosklerotickému onemocnění do 90 ± 15 dnů od indexové příhody.

Úmrtnost: sledovat úmrtnost ze všech příčin do 90 ± 15 dnů a rozlišit podíl úmrtí přisuzovaných cerebrovaskulárním příčinám (např. fatální cévní mozková příhoda) versus jiným příčinám.

Bezpečnost hypolipidemické léčby: vyhodnotit frekvenci nežádoucích příhod potenciálně souvisejících s hypolipidemickou léčbou během 90 ± 15 denního sledování (např. svalové příhody jako myalgie nebo myopatie, elevace jaterních enzymů, vznik diabetu, reakce v místě vpichu pro léčiva jako inhibitory PCSK9 atd.) a ověřit, zda je kvůli takovým příhodám vyžadováno přerušení nebo úprava léčby.

Sledování laboratorních parametrů: sledovat vývoj klíčových laboratorních parametrů od výchozího stavu do 90 ± 15 dnů, se zvláštním zaměřením na lipidový profil (LDL, HDL, celkový cholesterol, triglyceridy), a další relevantní testy (např. glukóza/HbA1c, renální funkce, jaterní funkce pomocí ALT/AST, C-reaktivní protein, Lp(a)), k vyhodnocení metabolické odpovědi na hypolipidemickou léčbu a identifikaci případných významných alterací (např. zvýšení transamináz).

Funkční postižení: volitelně vyhodnotit celkový funkční výsledek za 90 ± 15 dnů pomocí skóre mRS (modifikovaná Rankinova škála), pokud je shromážděno během sledování, aby poskytlo indikaci celkového neurologického stavu pacienta.

KONCOVÉ BODY

Primární:

Adherence k hypolipidemické léčbě, definovaná jako procento pacientů, kteří jsou adherentní (příjem ≥80% předepsaných dávek) a perzistentní (na léčbě bez přerušení) na konci sledování. Míry perzistence (pacienti, kteří nepřerušili léčbu) a adherence (pacienti, kteří ji užívali pravidelně) mohou být také zvažovány samostatně.

Sekundární:

Podíl pacientů dosahujících cílové hodnoty LDL (například <55 mg/dL pro pacienty s ischemickou cévní mozkovou příhodou, <40 mg/dL pro pacienty již na maximální terapii atd.) při 90 ± 15 denním sledování. Tento koncový bod odráží celkovou účinnost hypolipidemického managementu v dosažení doporučeného cíle u pacientů.

Recidiva cévní mozkové příhody (ischemické nebo hemoragické), TIA nebo akutních kardiovaskulárních příhod (infarkt myokardu nebo angina pectoris) do 90 ± 15 dnů od indexové příhody (kompozitní koncový bod). Incidence recidivující ischemické cévní mozkové příhody, hemoragické cévní mozkové příhody a TIA bude také analyzována samostatně jako sekundární individuální koncové body.

Úmrtnost ze všech příčin za 90 ± 15 dnů. Paralelně bude cerebrovaskulární úmrtnost (úmrtí přisuzovaná přímým následkům cévní mozkové příhody nebo jiných cerebrovaskulárních příhod) analyzována ve vztahu k úmrtnosti z jiných příčin.

Změna hladin lipidů a dalších laboratorních parametrů od výchozího stavu do 90 ± 15 dnů. Zejména změna LDL (kontinuální, v mg/dL) bude sekundárním koncovým bodem měřícím odpověď na léčbu; průměrné změny celkového cholesterolu, HDL, triglyceridů, stejně jako jakékoli variace ALT/AST, HbA1c a dalších dostupných markerů budou hodnoceny ke sledování účinnosti a metabolické bezpečnosti.

Nežádoucí příhody související s hypolipidemickými léčivy: incidence klinicky relevantních vedlejších účinků hlášených do 90 ± 15 dnů (např. myalgie bez významné elevace CK, gastrointestinální potíže od fibrátů, reakce v místě vpichu u inhibitorů PCSK9 atd.). Ty přispějí k celkovému hodnocení snášenlivosti léčby.

Funkční postižení za 90 ± 15 dnů: volitelně hodnoceno pomocí skóre mRS (modifikovaná Rankinova škála) pokud zaznamenáno při sledování, aby poskytlo přehled celkového klinického výsledku.

STUDIJNÍ DESIGN Prospektivní observační studie s léčivými přípravky, multicentrická. POČET PACIENTŮ Celkem 500 pacientů. CÍLOVÁ POPULACE Pacienti budou zařazeni s jakýmkoli etiologickým podtypem ischemické cévní mozkové příhody (např. kardioembolická, aterosklerotická, lakunární atd.) nebo hemoragické cévní mozkové příhody nebo TIA.

ZAŘAZOVACÍ KRITÉRIA

Zařazovací kritéria: Všichni subjekty splňující všechna následující kritéria v době zařazení budou zahrnuty:

• Věk ≥ 18 let, obě pohlaví.
• Nedávná akutní cerebrovaskulární příhoda, definovaná jako potvrzená diagnóza ischemické cévní mozkové příhody, hemoragické cévní mozkové příhody nebo TIA vyskytující se méně než 30 dní před zařazením.
• Dostupnost výchozí naměřené hodnoty LDL cholesterolu (přímé nebo vypočtené) v době indexové příhody nebo blízko ní.
• Pacienti, u kterých byla v běžné klinické praxi indikována a předepsána hypolipidemická léčba pro sekundární prevenci (nízkotučná dieta, doplňky stravy, statiny, ezetimib, bempedová kyselina, inhibitory PCSK9, fibráty nebo jiná hypolipidemická léčiva).
• Písemný informovaný souhlas získaný a podepsaný pacientem před zařazením. Pokud pacient není schopen poskytnout souhlas samostatně (např. kvůli afázii, poruše vědomí atd.), bude informovaný souhlas získán od zákonného zástupce nebo zmocněnce v souladu s platnými předpisy.

VYLOUČOVACÍ KRITÉRIA

Vyloučovací kritéria: Subjekty vykazující alespoň jednu z následujících podmínek budou vyloučeny:

• Komorbidity nebo stavy bránící 3měsíčnímu sledování: např. terminální onkologické onemocnění s očekávanou délkou života <3 měsíce, těžké kognitivní postižení (např. pokročilá demence) nebo jiné stavy, které znemožňují získání informací o sledování; nemožnost kontaktovat pacienta po propuštění (např. nerezidentní zahraniční pacient nebo bez telefonních kontaktů).
• Jakýkoli jiný klinický, psychologický nebo sociální stav, který podle úsudku výzkumníka může ohrozit schopnost pacienta dodržovat studii nebo spolehlivost shromážděných údajů.

TRVÁNÍ STUDIE A OBDOBÍ ZAŘAZOVÁNÍ Každý zařazený pacient bude sledován po dobu 90 dnů; proto poslední sledovací návštěva proběhne přibližně 3 měsíce po zařazení posledního pacienta. S ohledem na možné zpoždění je celková doba trvání projektu (od zahájení do poslední návštěvy) přibližně 12 měsíců. Mezianalýza bude provedena přibližně 4 měsíce po zahájení studie.

Doba zařazování: 6 měsíců Doba sledování: 3 měsíce Celková doba trvání studie: 12 měsíců PROMĚNNÉ A SBĚR DAT Studie předpokládá sběr demografických, klinických, laboratorních, instrumentálních dat a podrobností podávaných léčeb.

Konkrétně při sledovací návštěvě (která může být také provedena telefonicky), provedené podle běžné klinické praxe za 3 měsíce ± 2 týdny, budou shromážděny následující parametry:

• Klinický stav pacienta (mRS, případné nové cerebrovaskulární příhody, nežádoucí příhody, další…)
• Historie medikace
• Jakékoli laboratorní testy včetně lipidového profilu Pro specifika viz protokol. Data budou shromažďována z lékařských záznamů pacientů. BEZPEČNOSTNÍ/REGULAČNÍ ŘÍZENÍ NEŽÁDOUCÍCH PŘÍHOD Všechny nežádoucí příhody budou shromažďovány, zaznamenávány a hodnoceny z hlediska závažnosti a vztahu ke zkoumaným léčivým přípravkům a jiným, za účelem identifikace podezření na nežádoucí reakce.

Každé podezření na nežádoucí reakci bude hlášeno Národní příslušné autoritě (AIFA), bez ohledu na závažnost, podle procesu postmarketingové farmakovigilance stanoveného Ministeriálním dekretem ze dne 30. dubna 2015 a GVP (Dobré farmakovigilanční postupy) Modul VI, oznámením Místnímu referentovi pro farmakovigilanci pro vstup do Národní sítě farmakovigilance a, je-li to vyžadováno, Etické komisi.

BEZPEČNOSTNÍ REFERENČNÍ DOKUMENT SPC (Souhrn údajů o přípravku). STATISTICKÁ ANALÝZA A VELIKOST VZORKU Protože se nejedná o intervenční studii nadřazenosti s předem definovanými hypotézami, statistická analýza bude převážně deskriptivní, zaměřená na kvantifikaci výsledkových parametrů a zkoumání asociací s charakteristikami pacientů.

Formální výpočet síly nebyl proveden; plánovaný vzorek 500 pacientů byl stanoven na základě praktických úvah a záměru získat rozumně přesné odhady klíčových koncových bodů a kapacity náboru účastnických center. Vzorek této velikosti umožní například odhad proporcí (jako je míra adherence) s dostatečně nízkou standardní chybou (přibližně ±4-5% pro proporce kolem 50% s 95% intervalem spolehlivosti).

Všechny statistické analýzy budou provedeny pomocí validovaného softwaru (SPSS). Hodnota p <0,05 bude považována za indikativní statistické významnosti v exploratorních inferenčních analýzách.

BIBLIOGRAFIE Sillesen H, et al. Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels Investigators. Atorvastatin reduces the risk of cardiovascular events in patients with carotid atherosclerosis: a secondary analysis of the Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL) trial. Stroke. 2008 Dec;39(12):3297-302. doi: 10.1161/STROKEAHA.108.516450.

Mach F, et al. 2025 Focused Update of the 2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias. Eur Heart J. 2025 Aug 29:ehaf190. doi: 10.1093/eurheartj/ehaf190.

Masson W, et al. LDL-C Levels Below 55 mg/dl and Risk of Hemorrhagic Stroke: A Meta-Analysis. J Stroke Cerebrovasc Dis. 2021 Apr;30(4):105655. doi: 10.1016/j.jstrokecerebrovasdis.2021.105655.

Bétrisey S, et al. Lipid-Lowering Therapy and Risk of Hemorrhagic Stroke: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. J Am Heart Assoc. 2024 Feb 20;13(4):e030714. doi: 10.1161/JAHA.123.030714.

Tai SY, et al. Statin use after intracerebral hemorrhage: a 10-year nationwide cohort study. Brain Behav. 2016 May 13;6(8):e00487. doi: 10.1002/brb3.487.

Ribe AR, et al. Statins and Risk of Intracerebral Hemorrhage in Individuals With a History of Stroke. Stroke. 2020 Apr;51(4):1111-9.

ESO. Statins and ICH: ongoing controversy. Dostupné na: https://eso-stroke.org/statins-and-ich-ongoing-controversy Rabob P, Jedsadayanmata A. Suboptimal LDL-C Goal Attainment After Ischemic Stroke and TIA: Prevalence, Determinants, and Clinical Implications. Clinics and Practice. 2025; 15(11):193.

Vandewalle L, Duchi F, Verhelle K, Vanacker P. Suboptimal lipid management in patients with acute ischemic stroke. Clin Neurol Neurosurg. 2023 Jun;229:107717.

Koenig, W., Lorenz, E.S., Beier, L. et al. Retrospective real-world analysis of adherence and persistence to lipid-lowering therapy in Germany. Clin Res Cardiol 113, 812-821 (2024).

Guglielmi V, et al. Effectiveness of adherence to lipid lowering therapy on LDL-cholesterol in patients with very high cardiovascular risk: A real-world evidence study in primary care. Atherosclerosis. 2017 Aug;263:36-41.