COAST 研究 - 卒中后胆固醇优化 (COAST)

研究概要 标题：COAST研究——卒中后胆固醇优化：一项关于急性卒中患者LDL胆固醇控制的多中心前瞻性研究。

缩写：COAST（COAST - 卒中后胆固醇优化试验：一项关于急性卒中患者LDL胆固醇控制的多中心前瞻性研究） 申办方：Agostino Gemelli大学医院基金会IRCCS，地址：L.go Francesco Vito 1, 00168 Rome 合同研究组织：不适用 共同资助方：不适用 主要研究者：Giovanni Frisullo博士，UOSD急诊神经科主任 研究背景和依据：卒中是全球范围内致残的主要原因，也是主要死亡原因之一。 相当一部分卒中患者患有大血管动脉粥样硬化或其他血管危险因素；因此，积极管理血浆脂质对于二级预防至关重要。 在常规临床实践中，血脂谱评估和高胆固醇血症控制的方法差异极大，包括低脂饮食、各种补充剂或药物治疗。 鉴于这些考虑，需要进行一项前瞻性真实世界研究，以评估缺血性卒中、出血性卒中或TIA患者在二级预防中血脂谱评估和LDL-C控制的管理情况。 本研究（缩写为COAST试验）是一项多中心观察性登记研究，旨在记录：患者对二级预防处方降脂治疗的依从性和持续性；3个月时达到LDL胆固醇治疗目标的患者比例；90天时脑血管复发和死亡率，以及这些治疗相关不良事件的发生情况。 这些信息将提供各中心卒中/TIA后降脂管理的概况，并找出需要改进的领域，为优化日常临床实践中的二级预防策略提供有用数据。

研究目标

主要目标：

评估急性脑血管事件（缺血性卒中、脑出血或TIA）后3个月，患者对二级预防处方降脂治疗（低脂饮食、补充剂、他汀类药物、依折麦布、贝派地酸、PCSK9抑制剂、贝特类药物或其他降脂药物）的依从性和持续性。

次要目标：

血脂目标达成：确定在急性事件后90 ± 15天时，达到预设LDL胆固醇目标（例如，缺血性卒中患者<55 mg/dL，已接受强化降脂治疗的患者<40 mg/dL等）的患者比例。

脑血管事件复发：记录索引事件后90 ± 15天内新发脑血管事件的发生率，包括复发性缺血性卒中、出血性卒中或TIA。 此目标考虑脑血管复发的复合终点；各事件类型（缺血性卒中、出血性卒中、TIA）的发生率也将单独评估。

心血管事件发生：记录索引事件后90 ± 15天内归因于动脉粥样硬化疾病的心血管事件（急性心肌梗死、不稳定型心绞痛、严重冠状动脉疾病）的发生率。

死亡率：监测90 ± 15天内的全因死亡率，并区分归因于脑血管原因（例如，致死性卒中）与其他原因的死亡比例。

降脂治疗安全性：评估90 ± 15天随访期间可能与降脂治疗相关的不良事件频率（例如，肌肉事件如肌痛或肌病、肝酶升高、糖尿病发生、PCSK9抑制剂等药物的注射部位反应等），并核实是否因此类事件需要暂停或调整治疗。

实验室参数监测：监测关键实验室参数从基线到90 ± 15天的演变，特别关注血脂谱（LDL、HDL、总胆固醇、甘油三酯）及其他相关检测（例如，血糖/HbA1c、肾功能、肝功能通过ALT/AST、C反应蛋白、Lp(a)），以评估对降脂治疗的代谢反应并识别任何显著变化（例如，转氨酶升高）。

功能残疾：可选地，如果在随访期间收集，使用mRS（改良Rankin量表）评分评估90 ± 15天时的整体功能结局，以提供患者整体神经功能状态的指示。

终点

主要终点：

降脂治疗依从性，定义为随访结束时依从（服用处方剂量≥80%）且持续（治疗未中断）的患者百分比。 持续率（未中断治疗的患者）和依从率（定期服药的患者）也可单独考虑。

次要终点：

在90 ± 15天随访时达到LDL目标值（例如，缺血性卒中患者<55 mg/dL，已接受最大治疗的患者<40 mg/dL等）的患者比例。 此终点反映了降脂管理使患者达到推荐目标的整体有效性。

索引事件后90 ± 15天内卒中（缺血性或出血性）、TIA或急性心血管事件（心肌梗死或心绞痛）的复发（复合终点）。 复发性缺血性卒中、出血性卒中和TIA的发生率也将作为次要个体终点单独分析。

90 ± 15天时的全因死亡率。 同时，将分析脑血管死亡率（归因于卒中或其他脑血管事件直接后果的死亡）相对于其他原因死亡的比例。

从基线到90 ± 15天血脂水平和其他实验室参数的变化。 特别是，LDL的变化（连续，以mg/dL计）将作为衡量治疗反应的次要终点；将评估总胆固醇、HDL、甘油三酯的平均变化，以及ALT/AST、HbA1c和其他可用标志物的任何变化，以监测疗效和代谢安全性。

与降脂药物相关的不良事件：90 ± 15天内报告的临床相关副作用发生率（例如，无明显CK升高的肌痛、贝特类药物引起的胃肠道紊乱、PCSK9抑制剂的注射部位反应等）。 这些将有助于治疗耐受性的整体评估。

90 ± 15天时的功能残疾：如果在随访中捕获，可选地使用mRS（改良Rankin量表）评分进行评估，以提供整体临床结局的概览。

研究设计：多中心前瞻性观察性药物研究。 患者数量：总计500名患者。 目标人群：将纳入任何病因亚型的缺血性卒中（例如，心源性栓塞、动脉粥样硬化性、腔隙性等）或出血性卒中或TIA患者。

纳入标准

纳入标准：所有在入组时满足以下所有标准的受试者将被纳入：

• 年龄≥18岁，男女不限。
• 近期急性脑血管事件，定义为入组前30天内发生的确诊缺血性卒中、出血性卒中或TIA。
• 索引事件时或接近其时具有基线测量的LDL胆固醇值（直接或计算）。
• 在常规临床实践中，已指示并处方降脂治疗用于二级预防（低脂饮食、补充剂、他汀类药物、依折麦布、贝派地酸、PCSK9抑制剂、贝特类药物或其他降脂药物）的患者。
• 入组前获得患者签署的书面知情同意书。 如果患者无法自主提供同意（例如，由于失语、意识障碍等），将根据适用法规从法定代表人或代理人处获得知情同意。

排除标准

排除标准：存在至少以下一种情况的受试者将被排除：

• 妨碍3个月随访的合并症或状况：例如，预期寿命<3个月的终末期肿瘤疾病、严重认知障碍（例如，晚期痴呆），或其他无法获取随访信息的情况；出院后无法联系患者（例如，非居民外国患者或缺乏电话联系方式）。
• 研究者判断可能损害患者参与研究能力或所收集数据可靠性的任何其他临床、心理或社会状况。

研究持续时间和入组期：每名入组患者将随访90天；因此，最后一次随访将在最后一名患者入组后约3个月进行。 考虑到可能的延迟，项目总持续时间（从启动到最后一次访视）约为12个月。 将在研究开始后约4个月进行中期分析。

入组持续时间：6个月 随访持续时间：3个月 总研究持续时间：12个月 变量和数据收集：本研究计划收集人口统计学、临床、实验室、仪器数据以及所实施治疗的详细信息。

具体而言，在随访访视（也可通过电话进行）中，根据常规临床实践在3个月±2周时，将收集以下参数：

• 患者临床状态（mRS、任何新发脑血管事件、不良事件、其他…）
• 用药史
• 任何包括血脂谱的实验室检测 具体细节请参考方案。 数据将从患者医疗记录中收集。 不良事件的安全性/监管管理：将收集、记录所有不良事件，并评估其严重程度及与研究药物和其他药物的关系，以识别可疑不良反应。

根据2015年4月30日部长法令和GVP（良好药物警戒规范）模块VI规定的上市后药物警戒流程，所有可疑不良反应无论严重程度如何，都将报告给国家主管机构（AIFA），通过通知当地药物警戒官员录入国家药物警戒网络，并在需要时通知伦理委员会。

安全性参考文件：SmPC（产品特性概要）。 统计分析和样本量：由于这不是一项具有预设假设的干预性优效性研究，统计分析将主要是描述性的，旨在量化结局参数并探索与患者特征的关联。

未进行正式的功效计算；计划的500名患者样本是基于实际考虑和获取关键终点合理精确估计以及参与中心招募能力的目标确定的。 此规模的样本将允许，例如，以足够低的标准误（对于约50%的比例，95%置信区间约为±4-5%）估计比例（如依从率）。

所有统计分析将使用已验证的软件（SPSS）进行。 在探索性推断分析中，p值<0.05将被视为具有统计学意义。

参考文献 Sillesen H, 等. Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels Investigators. Atorvastatin reduces the risk of cardiovascular events in patients with carotid atherosclerosis: a secondary analysis of the Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL) trial. Stroke. 2008 Dec;39(12):3297-302. doi: 10.1161/STROKEAHA.108.516450.

Mach F, 等. 2025 Focused Update of the 2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias. Eur Heart J. 2025 Aug 29:ehaf190. doi: 10.1093/eurheartj/ehaf190.

Masson W, 等. LDL-C Levels Below 55 mg/dl and Risk of Hemorrhagic Stroke: A Meta-Analysis. J Stroke Cerebrovasc Dis. 2021 Apr;30(4):105655. doi: 10.1016/j.jstrokecerebrovasdis.2021.105655.

Bétrisey S, 等. Lipid-Lowering Therapy and Risk of Hemorrhagic Stroke: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. J Am Heart Assoc. 2024 Feb 20;13(4):e030714. doi: 10.1161/JAHA.123.030714.

Tai SY, 等. Statin use after intracerebral hemorrhage: a 10-year nationwide cohort study. Brain Behav. 2016 May 13;6(8):e00487. doi: 10.1002/brb3.487.

Ribe AR, 等. Statins and Risk of Intracerebral Hemorrhage in Individuals With a History of Stroke. Stroke. 2020 Apr;51(4):1111-9.

ESO. Statins and ICH: ongoing controversy. Available at: https://eso-stroke.org/statins-and-ich-ongoing-controversy Rabob P, Jedsadayanmata A. Suboptimal LDL-C Goal Attainment After Ischemic Stroke and TIA: Prevalence, Determinants, and Clinical Implications. Clinics and Practice. 2025; 15(11):193.

Vandewalle L, Duchi F, Verhelle K, Vanacker P. Suboptimal lipid management in patients with acute ischemic stroke. Clin Neurol Neurosurg. 2023 Jun;229:107717.

Koenig, W., Lorenz, E.S., Beier, L. 等. Retrospective real-world analysis of adherence and persistence to lipid-lowering therapy in Germany. Clin Res Cardiol 113, 812-821 (2024).

Guglielmi V, 等. Effectiveness of adherence to lipid lowering therapy on LDL-cholesterol in patients with very high cardiovascular risk: A real-world evidence study in primary care. Atherosclerosis. 2017 Aug;263:36-41.