COAST-studiet - Kolesteroloptimering efter slagtilfælde (COAST)

SYNOPSIS STUDIETITEL COAST-studiet - Cholesteroloptimering efter apopleksi: et multicenter prospektivt studie om LDL-kolesterolkontrol hos patienter med akut apopleksi.

AKRONYM COAST (COAST - Cholesterol Optimization After Stroke Trial: et multicenter prospektivt studie om LDL-kolesterolkontrol hos patienter med akut apopleksi) SPONSOR Agostino Gemelli University Hospital Foundation IRCCS L.go Francesco Vito 1, 00168 Rom CRO IKKE TILGÆNGELIG MEDFINANSIER IKKE TILGÆNGELIG PRINCIPALINVESTIGATOR Dr. Giovanni Frisullo Chef, UOSD Akut Neurologi BAGGRUND OG STUDIERATIONALE Apopleksi er den førende årsag til handicap og blandt hovedårsagerne til dødelighed globalt. En betydelig andel af patienter med apopleksi har aterosklerose i store kar eller andre vaskulære risikofaktorer; derfor er aggressiv styring af plasmalipider afgørende for sekundær forebyggelse. I rutinemæssig klinisk praksis er vurderingen af lipidprofilen og kontrollen med hyperkolesterolæmi ekstremt variabel, omfattende fedtfattige diæter, forskellige kosttilskud eller medicin. I lyset af disse overvejelser er et prospektivt real-life-studium nødvendigt for at evaluere, hvordan patienter med iskæmisk apopleksi, hæmoragisk apopleksi eller TIA håndteres med hensyn til lipidprofilvurdering og LDL-C-kontrol i sekundær forebyggelse. Dette studie (akronym COAST Trial) er et multicenter observationsregister, der sigter mod at dokumentere: patienters overholdelse og vedholdenhed til lipidnedsættende terapi ordineret til sekundær forebyggelse; andelen af patienter, der opnår LDL-kolesterolterapimål ved 3 måneder; incidensen af cerebrovaskulær recidiv og dødelighed ved 90 dage, samt forekomsten af eventuelle bivirkninger fra disse terapier. Disse oplysninger vil give et øjebliksbillede af post-apopleksi/TIA lipidnedsættende håndtering på tværs af centre og identificere områder til forbedring, hvilket giver nyttige data til at optimere sekundære forebyggelsesstrategier i hverdagens kliniske praksis.

STUDIEMÅL

Primært:

At vurdere patienters overholdelse og vedholdenhed til lipidnedsættende terapi ordineret til sekundær forebyggelse (fedtfattig diæt, kosttilskud, statiner, ezetimib, bempedosyre, PCSK9-hæmmere, fibrater eller andre lipidnedsættende midler) 3 måneder efter den akutte cerebrovaskulære hændelse (iskæmisk apopleksi, intracerebral blødning eller TIA).

Sekundært:

Lipidmålopnåelse: bestemme andelen af patienter, der ved 90 ± 15 dage fra den akutte hændelse opnår de foruddefinerede LDL-kolesterolmål (f.eks. <55 mg/dL for patienter med iskæmisk apopleksi, <40 mg/dL for patienter allerede i intensiv lipidnedsættende terapi osv.).

Recidiv af cerebrovaskulære hændelser: registrere incidensen af nye cerebrovaskulære hændelser inden for 90 ± 15 dage efter indekshændelsen, inklusive recidiverende iskæmisk apopleksi, hæmoragisk apopleksi eller TIA. Dette mål overvejer et sammensat endepunkt for cerebrovaskulær recidiv; incidensen af hver hændelsestype (iskæmisk apopleksi, hæmoragisk apopleksi, TIA) vil også blive vurderet separat.

Forekomst af kardiovaskulære hændelser: registrere incidensen af kardiovaskulære hændelser (akut myokardieinfarkt, ustabil angina pectoris, kritisk koronararteriesygdom) tilskrevet aterosklerotisk sygdom inden for 90 ± 15 dage efter indekshændelsen.

Dødelighed: overvåge dødelighed fra alle årsager inden for 90 ± 15 dage og skelne andelen af dødsfald tilskrevet cerebrovaskulære årsager (f.eks. fatal apopleksi) versus andre årsager.

Sikkerhed ved lipidnedsættende terapi: vurdere hyppigheden af bivirkninger potentielt relateret til lipidnedsættende terapi i løbet af 90 ± 15-dages opfølgningen (f.eks. muskelhændelser som myalgi eller myopatier, forhøjelse af leverenzymer, debut af diabetes, injektionsstedsreaktioner for midler som PCSK9-hæmmere osv.) og verificere, om terapistop eller -ændring er nødvendig på grund af sådanne hændelser.

Overvågning af laboratorieparametre: overvåge udviklingen af nøglelaboratorieparametre fra baseline til 90 ± 15 dage, med særlig opmærksomhed på lipidprofilen (LDL, HDL, total kolesterol, triglycerider), og andre relevante tests (f.eks. glukose/HbA1c, nyrefunktion, leverfunktion via ALT/AST, C-reaktivt protein, Lp(a)), for at vurdere metabolisk respons på lipidnedsættende behandling og identificere eventuelle signifikante ændringer (f.eks. transaminasestigninger).

Funktionel handicap: eventuelt vurdere global funktionel udfald ved 90 ± 15 dage ved brug af mRS-scoren (modified Rankin Scale), hvis indsamlet under opfølgning, for at give en indikation af patientens overordnede neurologiske status.

ENDPUNKTER

Primært:

Overholdelse af lipidnedsættende terapi, defineret som procentdelen af patienter, der er overholdende (indtagelse af ≥80% af ordinerede doser) og vedholdende (i terapi uden afbrydelser) ved afslutningen af opfølgningen. Rater for vedholdenhed (patienter, der ikke afbrød terapien) og overholdelse (patienter, der tog den regelmæssigt) kan også overvejes separat.

Sekundært:

Andel af patienter, der opnår en LDL-målværdi (for eksempel <55 mg/dL for patienter med iskæmisk apopleksi, <40 mg/dL for patienter allerede i maksimal terapi osv.) ved 90 ± 15-dages opfølgningen. Dette endepunkt afspejler den overordnede effektivitet af lipidnedsættende håndtering i at bringe patienter til det anbefalede mål.

Recidiv af apopleksi (iskæmisk eller hæmoragisk), TIA eller akutte kardiovaskulære hændelser (myokardieinfarkt eller angina pectoris) inden for 90 ± 15 dage efter indekshændelsen (sammensat endepunkt). Incidensen af recidiverende iskæmisk apopleksi, hæmoragisk apopleksi og TIA vil også blive analyseret separat som sekundære individuelle endepunkter.

Dødelighed fra alle årsager ved 90 ± 15 dage. Parallel hermed vil cerebrovaskulær dødelighed (dødsfald tilskrevet de direkte konsekvenser af apopleksi eller andre cerebrovaskulære hændelser) blive analyseret i forhold til dødelighed fra andre årsager.

Ændring i lipider og andre laboratorieparametre fra baseline til 90 ± 15 dage. Især ændring i LDL (kontinuerlig, i mg/dL) vil være et sekundært endepunkt, der måler respons på terapi; gennemsnitlige ændringer i total kolesterol, HDL, triglycerider, samt eventuel variation i ALT/AST, HbA1c og andre tilgængelige markører vil blive vurderet for at overvåge effektivitet og metabolisk sikkerhed.

Bivirkninger relateret til lipidnedsættende medicin: incidens af klinisk relevante bivirkninger rapporteret inden for 90 ± 15 dage (f.eks. myalgi uden signifikant CK-stigning, gastrointestinale forstyrrelser fra fibrater, injektionsstedsreaktioner med PCSK9-hæmmere osv.). Disse vil bidrage til den overordnede evaluering af terapitolerabilitet.

Funktionel handicap ved 90 ± 15 dage: eventuelt vurderet ved brug af mRS-scoren (modified Rankin Scale) hvis fanget ved opfølgning, for at give et overblik over overordnet klinisk udfald.

STUDIEDESIGN Prospektiv observationsstudie med lægemidler, multicenter. ANTAL PATIENTER 500 patienter i alt. MÅLBEVOKNING Patienter vil blive inkluderet med enhver etiologisk undertype af iskæmisk apopleksi (f.eks. kardioembolisk, aterosklerotisk, lakunær osv.) eller hæmoragisk apopleksi eller TIA.

INKLUSIONSKRITERIER

Inklusionskriterier: Alle forsøgspersoner, der opfylder alle følgende kriterier på inklusionstidspunktet, vil blive inkluderet:

• Alder ≥ 18 år, begge køn.
• Nylig akut cerebrovaskulær hændelse, defineret som en bekræftet diagnose af iskæmisk apopleksi, hæmoragisk apopleksi eller TIA opstået mindre end 30 dage før inklusion.
• Tilgængelighed af en baseline målt LDL-kolesterolværdi (direkte eller beregnet) på tidspunktet for indekshændelsen eller tæt på den.
• Patienter, for hvem der i rutinemæssig klinisk praksis er indikeret og ordineret en lipidnedsættende terapi til sekundær forebyggelse (fedtfattig diæt, kosttilskud, statiner, ezetimib, bempedosyre, PCSK9-hæmmere, fibrater eller andre lipidnedsættende midler).
• Skriftligt informeret samtykke indhentet og underskrevet af patienten før inklusion. Hvis patienten ikke er i stand til at give samtykke selvstændigt (f.eks. på grund af afasi, bevidsthedsforstyrrelser osv.), vil informeret samtykke blive indhentet fra en juridisk repræsentant eller fuldmægtig i overensstemmelse med gældende regler.

EKSKLUSIONSKRITERIER

Eksklusionskriterier: Forsøgspersoner, der præsenterer mindst en af følgende betingelser, vil blive ekskluderet:

• Sygdomme eller tilstande, der forhindrer 3-måneders opfølgning: f.eks. terminal onkologisk sygdom med forventet levetid <3 måneder, svær kognitiv svækkelse (f.eks. fremskreden demens) eller andre tilstande, der gør det umuligt at opnå opfølgningsoplysninger; manglende mulighed for at kontakte patienten efter udskrivelse (f.eks. ikke-bosiddende udenlandsk patient eller manglende telefonkontakter).
• Enhver anden klinisk, psykologisk eller social tilstand, der efter forsøgslederens skøn kan kompromittere patientens evne til at overholde studiet eller pålideligheden af de indsamlede data.

STUDIEPERIODE OG INKLUSIONSPERIODE Hver inkluderet patient vil blive fulgt i 90 dage; derfor vil det sidste opfølgningsbesøg finde sted ca. 3 måneder efter inklusionen af den sidste patient. I betragtning af mulige forsinkelser er den samlede projektperiode (fra start til sidste besøg) ca. 12 måneder. En mellemliggende analyse vil blive udført ca. 4 måneder efter studiestart.

Inklusionsperiode: 6 måneder Opfølgningsperiode: 3 måneder Samlet studieperiode: 12 måneder VARIABLER OG DATAINDSAMLING Studiet forudser indsamling af demografiske, kliniske, laboratorie-, instrumentelle data og detaljer om de administrerede behandlinger.

Specifikt vil følgende parametre blive indsamlet ved opfølgningsbesøget (som også kan udføres telefonisk), udført i henhold til rutinemæssig klinisk praksis ved 3 måneder ± 2 uger:

• Patientens kliniske status (mRS, eventuelle nye cerebrovaskulære hændelser, bivirkninger, andre...)
• Medikationshistorie
• Eventuelle laboratorieprøver inklusive lipidprofil For specifikationer, henvises til protokollen. Data vil blive indsamlet fra patienternes medicinske journaler. SIKKERHEDS-/REGULATORISK HÅNDTERING AF BIWIRKNINGER Alle bivirkninger vil blive indsamlet, registreret og vurderet for sværhedsgrad og forhold til de undersøgte lægemidler og andre, med henblik på at identificere mistænkte bivirkninger.

Enhver mistænkt bivirkning vil blive rapporteret til den nationale kompetente myndighed (AIFA), uanset sværhedsgrad, i henhold til post-markedsføringsfarmakovigilansprocessen forudsat af ministerielt dekret af 30. april 2015 og GVP (Good Pharmacovigilance Practices) Modul VI, ved at meddele den lokale farmakovigilansansvarlige for indtastning i det nationale farmakovigilansnetværk og, hvor påkrævet, etikudvalget.

SIKKERHEDSREFERENCEDOKUMENT SmPC (Summary of Product Characteristics). STATISTISK ANALYSE OG STIKPRØVESTØRRELSE Da dette ikke er et interventionelt overlegenhedsstudie med foruddefinerede hypoteser, vil den statistiske analyse primært være deskriptiv, med henblik på at kvantificere udfaldsparametre og udforske sammenhænge med patientkarakteristika.

En formel powerberegning er ikke blevet udført; den planlagte stikprøve på 500 patienter blev etableret baseret på praktiske overvejelser og intentionen om at opnå rimeligt præcise estimater af nøgleendepunkter og rekrutteringskapaciteten hos deltagende centre. En stikprøve af denne størrelse vil tillade f.eks. estimering af proportioner (såsom overholdelsesrate) med en tilstrækkelig lav standardfejl (ca. ±4-5% for proportioner omkring 50% med et 95% konfidensinterval).

Alle statistiske analyser vil blive udført ved brug af valideret software (SPSS). En p-værdi <0,05 vil blive betragtet som indikativ for statistisk signifikans i eksplorative inferentielle analyser.

BIBLIOGRAFI Sillesen H, et al. Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels Investigators. Atorvastatin reduces the risk of cardiovascular events in patients with carotid atherosclerosis: a secondary analysis of the Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL) trial. Stroke. 2008 Dec;39(12):3297-302. doi: 10.1161/STROKEAHA.108.516450.

Mach F, et al. 2025 Focused Update of the 2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias. Eur Heart J. 2025 Aug 29:ehaf190. doi: 10.1093/eurheartj/ehaf190.

Masson W, et al. LDL-C Levels Below 55 mg/dl and Risk of Hemorrhagic Stroke: A Meta-Analysis. J Stroke Cerebrovasc Dis. 2021 Apr;30(4):105655. doi: 10.1016/j.jstrokecerebrovasdis.2021.105655.

Bétrisey S, et al. Lipid-Lowering Therapy and Risk of Hemorrhagic Stroke: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. J Am Heart Assoc. 2024 Feb 20;13(4):e030714. doi: 10.1161/JAHA.123.030714.

Tai SY, et al. Statin use after intracerebral hemorrhage: a 10-year nationwide cohort study. Brain Behav. 2016 May 13;6(8):e00487. doi: 10.1002/brb3.487.

Ribe AR, et al. Statins and Risk of Intracerebral Hemorrhage in Individuals With a History of Stroke. Stroke. 2020 Apr;51(4):1111-9.

ESO. Statins and ICH: ongoing controversy. Tilgængelig på: https://eso-stroke.org/statins-and-ich-ongoing-controversy Rabob P, Jedsadayanmata A. Suboptimal LDL-C Goal Attainment After Ischemic Stroke and TIA: Prevalence, Determinants, and Clinical Implications. Clinics and Practice. 2025; 15(11):193.

Vandewalle L, Duchi F, Verhelle K, Vanacker P. Suboptimal lipid management in patients with acute ischemic stroke. Clin Neurol Neurosurg. 2023 Jun;229:107717.

Koenig, W., Lorenz, E.S., Beier, L. et al. Retrospective real-world analysis of adherence and persistence to lipid-lowering therapy in Germany. Clin Res Cardiol 113, 812-821 (2024).

Guglielmi V, et al. Effectiveness of adherence to lipid lowering therapy on LDL-cholesterol in patients with very high cardiovascular risk: A real-world evidence study in primary care. Atherosclerosis. 2017 Aug;263:36-41.