COAST-studien - Kolesteroloptimalisering etter hjerneslag (COAST)

STUDIE SAMMENDRAG STUDIETITTEL COAST-studien – Kolesteroloptimalisering etter slag: en multikenter prospektiv studie om LDL-kolesterolkontroll hos pasienter med akutt slag.

AKRONYM COAST (COAST – Cholesterol Optimization After Stroke Trial: en multikenter prospektiv studie om LDL-kolesterolkontroll hos pasienter med akutt slag) SPONSOR Agostino Gemelli Universitetssykehusstiftelse IRCCS L.go Francesco Vito 1, 00168 Roma CRO I/T MEDFINANSIERER I/T PRIMÆR FORSKER Dr. Giovanni Frisullo Leder, UOSD Akuttnevrologi BAKGRUNN OG RASJONAL FOR STUDIEN Slag er den ledende årsaken til funksjonshemming og blant de viktigste dødsårsakene globalt. En betydelig andel av pasienter med slag har aterosklerose i store kar eller andre vaskulære risikofaktorer; derfor er aggressiv håndtering av plasmalipider avgjørende for sekundærforebygging. I rutinemessig klinisk praksis er vurderingen av lipidprofilen og kontrollen av hyperkolesterolemi svært variabel, og omfatter fettfattige dieter, ulike kosttilskudd eller medisiner. I lys av disse betraktningene er en prospektiv virkelighetsnær studie nødvendig for å evaluere hvordan pasienter med iskemisk slag, hemoragisk slag eller TIA håndteres med hensyn til lipidprofilvurdering og LDL-C-kontroll i sekundærforebygging. Denne studien (akronym COAST Trial) er et multikenter observasjonsregister som tar sikte på å dokumentere: pasienters overholdelse og vedvarende bruk av lipidsenkende terapi foreskrevet for sekundærforebygging; andelen pasienter som oppnår LDL-kolesterol terapeutiske mål ved 3 måneder; forekomsten av cerebrovaskulær tilbakefall og dødelighet ved 90 dager, samt forekomsten av eventuelle bivirkninger fra disse terapiene. Denne informasjonen vil gi et øyeblikksbilde av lipidsenkende behandling etter slag/TIA på tvers av sentre og identifisere områder for forbedring, og tilby nyttige data for å optimalisere sekundærforebyggende strategier i hverdagens kliniske praksis.

STUDIEMÅL

Primært:

Å vurdere pasienters overholdelse og vedvarende bruk av lipidsenkende terapi foreskrevet for sekundærforebygging (fettfattig diett, kosttilskudd, statiner, ezetimib, bempedosyre, PCSK9-hemmere, fibrater eller andre lipidsenkende midler) 3 måneder etter den akutte cerebrovaskulære hendelsen (iskemisk slag, intrazerebral blødning eller TIA).

Sekundært:

Lipidmåloppnåelse: fastslå andelen pasienter som, ved 90 ± 15 dager fra den akutte hendelsen, oppnår de forhåndsbestemte LDL-kolesterolmålene (f.eks. <55 mg/dL for pasienter med iskemisk slag, <40 mg/dL for pasienter allerede på intensiv lipidsenkende terapi, etc.).

Tilbakefall av cerebrovaskulære hendelser: registrer forekomsten av nye cerebrovaskulære hendelser innen 90 ± 15 dager etter indekshendelsen, inkludert tilbakevendende iskemisk slag, hemoragisk slag eller TIA. Dette målet vurderer et sammensatt endepunkt for cerebrovaskulær tilbakefall; forekomsten av hver hendelsestype (iskemisk slag, hemoragisk slag, TIA) vil også vurderes separat.

Forekomst av kardiovaskulære hendelser: registrer forekomsten av kardiovaskulære hendelser (akutt myokardieinfarkt, ustabil angina, kritisk koronarsykdom) tilskrevet aterosklerotisk sykdom innen 90 ± 15 dager etter indekshendelsen.

Dødelighet: overvåk all-cause dødelighet innen 90 ± 15 dager og skille andelen dødsfall tilskrevet cerebrovaskulære årsaker (f.eks. dødelig slag) mot andre årsaker.

Sikkerhet for lipidsenkende terapi: vurder hyppigheten av bivirkninger potensielt relatert til lipidsenkende terapi i løpet av 90 ± 15-dagers oppfølgingen (f.eks. muskelhendelser som myalgi eller myopati, forhøyelse av leverenzymer, debut av diabetes, injeksjonsstedsreaksjoner for midler som PCSK9-hemmere, etc.) og verifisere om terapiens stans eller modifikasjon er nødvendig på grunn av slike hendelser.

Overvåkning av laboratorieparametre: overvåk utviklingen av nøkkel laboratorieparametre fra baseline til 90 ± 15 dager, med spesielt fokus på lipidprofilen (LDL, HDL, totalt kolesterol, triglyserider), og andre relevante tester (f.eks. glukose/HbA1c, nyrefunksjon, leverfunksjon via ALT/AST, C-reaktivt protein, Lp(a)), for å vurdere metabolsk respons på lipidsenkende behandling og identifisere eventuelle signifikante endringer (f.eks. transaminasestigning).

Funksjonell funksjonshemming: valgfritt, vurder global funksjonell utfall ved 90 ± 15 dager ved bruk av mRS-skåren (modifisert Rankin-skala), hvis innsamlet under oppfølging, for å gi en indikasjon på pasientens generelle nevrologiske status.

ENDPUNKTER

Primært:

Overholdelse til lipidsenkende terapi, definert som prosentandelen pasienter som er overholdende (inntak av ≥80% av foreskrevne doser) og vedvarende (på terapi uten avbrudd) ved slutten av oppfølgingen. Rater for vedvarende bruk (pasienter som ikke avbrøt terapi) og overholdelse (pasienter som tok den regelmessig) kan også vurderes separat.

Sekundært:

Andel pasienter som oppnår en LDL-målverdi (for eksempel <55 mg/dL for pasienter med iskemisk slag, <40 mg/dL for pasienter allerede på maksimal terapi, etc.) ved 90 ± 15-dagers oppfølgingen. Dette endepunktet reflekterer den generelle effektiviteten av lipidsenkende behandling i å bringe pasienter til det anbefalte målet.

Tilbakefall av slag (iskemisk eller hemoragisk), TIA, eller akutte kardiovaskulære hendelser (myokardieinfarkt eller angina) innen 90 ± 15 dager etter indekshendelsen (sammensatt endepunkt). Forekomsten av tilbakevendende iskemisk slag, hemoragisk slag og TIA vil også analyseres separat som sekundære individuelle endepunkter.

All-cause dødelighet ved 90 ± 15 dager. I parallell vil cerebrovaskulær dødelighet (dødsfall tilskrevet de direkte konsekvensene av slag eller andre cerebrovaskulære hendelser) analyseres i forhold til dødelighet fra andre årsaker.

Endring i lipider og andre laboratorieparametre fra baseline til 90 ± 15 dager. Spesielt vil endring i LDL (kontinuerlig, i mg/dL) være et sekundært endepunkt som måler respons på terapi; gjennomsnittlige endringer i totalt kolesterol, HDL, triglyserider, samt eventuelle variasjoner i ALT/AST, HbA1c og andre tilgjengelige markører vil vurderes for å overvåke effektivitet og metabolsk sikkerhet.

Bivirkninger relatert til lipidsenkende medisiner: forekomst av klinisk relevante bivirkninger rapportert innen 90 ± 15 dager (f.eks. myalgi uten signifikant CK-stigning, gastrointestinale forstyrrelser fra fibrater, injeksjonsstedsreaksjoner med PCSK9-hemmere, etc.). Disse vil bidra til den generelle evalueringen av terapiens tolerabilitet.

Funksjonell funksjonshemming ved 90 ± 15 dager: valgfritt vurdert ved bruk av mRS-skåren (modifisert Rankin-skala) hvis fanget opp under oppfølging, for å gi en oversikt over total klinisk utfall.

STUDIEDESIGN Prospektiv observasjonsstudie med legemidler, multikenter. ANTALL PASIENTER 500 totale pasienter. MÅLPOPULASJON Pasienter vil inkluderes med enhver etiologisk undertype av iskemisk slag (f.eks. kardoembolisk, aterosklerotisk, lakunær, etc.) eller hemoragisk slag eller TIA.

INKLUSJONSKRITERIER

Inklusjonskriterier: Alle deltakere som oppfyller alle følgende kriterier ved inkluderingstidspunktet vil inkluderes:

• Alder ≥ 18 år, begge kjønn.
• Nylig akutt cerebrovaskulær hendelse, definert som en bekreftet diagnose av iskemisk slag, hemoragisk slag eller TIA som inntraff mindre enn 30 dager før inkludering.
• Tilgjengelighet av en baseline målt LDL-kolesterolverdi (direkte eller beregnet) ved tidspunktet for indekshendelsen eller nær den.
• Pasienter som, i rutinemessig klinisk praksis, har fått indikert og foreskrevet en lipidsenkende terapi for sekundærforebygging (fettfattig diett, kosttilskudd, statiner, ezetimib, bempedosyre, PCSK9-hemmere, fibrater eller andre lipidsenkende midler).
• Skriftlig informert samtykke innhentet og signert av pasienten før inkludering. Hvis pasienten ikke kan gi samtykke autonomt (f.eks. på grunn av afasi, bevissthetsforstyrrelser, etc.), vil informert samtykke innhentes fra en juridisk representant eller fullmektig, i samsvar med gjeldende forskrifter.

EKSKLUSJONSKRITERIER

Eksklusjonskriterier: Deltakere som presenterer minst en av følgende tilstander vil ekskluderes:

• Komorbiditeter eller tilstander som forhindrer 3-måneders oppfølging: f.eks. terminal kreftsykdom med forventet levealder <3 måneder, alvorlig kognitiv svikt (f.eks. avansert demens), eller andre tilstander som gjør det umulig å innhente oppfølgningsinformasjon; manglende mulighet til å kontakte pasienten etter utskrivelse (f.eks. ikke-bosatt utenlandsk pasient eller manglende telefonkontakter).
• Enhver annen klinisk, psykologisk eller sosial tilstand som, etter forskerens skjønn, kan kompromittere pasientens evne til å overholde studien eller påliteligheten av innsamlede data.

STUDIEVARIGHET OG INKLUDERINGSPERIODE Hver inkludert pasient vil følges i 90 dager; derfor vil det siste oppfølgingsbesøket finne sted omtrent 3 måneder etter inkluderingen av den siste pasienten. Med tanke på mulige forsinkelser er den totale prosjektvarigheten (fra start til siste besøk) omtrent 12 måneder. En mellomanalyse vil utføres omtrent 4 måneder etter studiestart.

Inkluderingsvarighet: 6 måneder Oppfølgingsvarighet: 3 måneder Total studievarighet: 12 måneder VARIABLER OG DATAINNSAMLING Studien forutser innsamling av demografiske, kliniske, laboratorie-, instrumentelle data og detaljer om administrerte behandlinger.

Spesifikt, ved oppfølgingsbesøket (som også kan gjennomføres per telefon), utført i henhold til rutinemessig klinisk praksis ved 3 måneder ± 2 uker, vil følgende parametre samles inn:

• Pasientens kliniske status (mRS, eventuelle nye cerebrovaskulære hendelser, bivirkninger, andre...)
• Medikasjonshistorie
• Eventuelle laboratorietester inkludert lipidprofil For spesifikasjoner, se protokollen. Data vil samles inn fra pasientenes medisinske journaler.
• SIKKERHET/REGULATORISK HÅNDTERING AV BIVIRKNINGER Alle bivirkninger vil samles inn, registreres og vurderes for alvorlighetsgrad og forhold til de undersøkte legemidlene og andre, for å identifisere mistenkte bivirkninger.

Enhver mistenkt bivirkning vil rapporteres til den nasjonale kompetente myndigheten (AIFA), uavhengig av alvorlighetsgrad, i henhold til post-markedsføringsfarmakovigilansprosessen gitt av ministeriell dekret av 30. april 2015 og GVP (Good Pharmacovigilance Practices) Modul VI, ved å varsle den lokale farmakovigilansansvarlige for registrering i det nasjonale farmakovigilansnettverket og, der nødvendig, etikkkomiteen.

SIKKERHETSREFERANSEDOKUMENT FUB (Fellesforskrift for bruk av legemidler). STATISTISK ANALYSE OG UTVALGSSTØRRELSE Ettersom dette ikke er en intervenjonell overlegenhetsstudie med forhåndsdefinerte hypoteser, vil den statistiske analysen hovedsakelig være beskrivende, med sikte på å kvantifisere utfallsparametre og utforske assosiasjoner med pasientkarakteristikker.

En formell styrkeberegning er ikke utført; det planlagte utvalget på 500 pasienter ble etablert basert på praktiske betraktninger og intensjonen om å oppnå rimelig presise estimater av nøkkelendepunkter og rekrutteringskapasiteten til deltakende sentre. Et utvalg av denne størrelsen vil tillate, for eksempel, estimering av andeler (som overholdelsesrate) med en tilstrekkelig lav standardfeil (omtrent ±4-5% for andeler rundt 50% med et 95% konfidensintervall).

Alle statistiske analyser vil utføres ved bruk av validert programvare (SPSS). En p-verdi <0,05 vil betraktes som indikativ for statistisk signifikans i utforskende inferensielle analyser.

BIBLIOGRAFI Sillesen H, et al. Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels Investigators. Atorvastatin reduserer risikoen for kardiovaskulære hendelser hos pasienter med karotisaterosklerose: en sekundær analyse av Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL) forsøket. Stroke. 2008 Des;39(12):3297-302. doi: 10.1161/STROKEAHA.108.516450.

Mach F, et al. 2025 Fokusert Oppdatering av 2019 ESC/EAS Retningslinjer for håndtering av dyslipidemi. Eur Heart J. 2025 Aug 29:ehaf190. doi: 10.1093/eurheartj/ehaf190.

Masson W, et al. LDL-C Nivåer Under 55 mg/dl og Risiko for Hemoragisk Slag: En Meta-Analyse. J Stroke Cerebrovasc Dis. 2021 Apr;30(4):105655. doi: 10.1016/j.jstrokecerebrovasdis.2021.105655.

Bétrisey S, et al. Lipid-Senkende Terapi og Risiko for Hemoragisk Slag: En Systematisk Gjennomgang og Meta-Analyse av Randomiserte Kontrollerte Forsøk. J Am Heart Assoc. 2024 Feb 20;13(4):e030714. doi: 10.1161/JAHA.123.030714.

Tai SY, et al. Statinbruk etter intrazerebral blødning: en 10-års nasjon kohortstudie. Brain Behav. 2016 May 13;6(8):e00487. doi: 10.1002/brb3.487.

Ribe AR, et al. Statiner og Risiko for Intrazerebral Blødning hos Individer med en Historie av Slag. Stroke. 2020 Apr;51(4):1111-9.

ESO. Statiner og ICH: pågående kontrovers. Tilgjengelig på: https://eso-stroke.org/statins-and-ich-ongoing-controversy Rabob P, Jedsadayanmata A. Suboptimal LDL-C Måloppnåelse Etter Iskemisk Slag og TIA: Forekomst, Determinanter og Kliniske Implikasjoner. Clinics and Practice. 2025; 15(11):193.

Vandewalle L, Duchi F, Verhelle K, Vanacker P. Suboptimal lipidhåndtering hos pasienter med akutt iskemisk slag. Clin Neurol Neurosurg. 2023 Jun;229:107717.

Koenig, W., Lorenz, E.S., Beier, L. et al. Retrospektiv virkelighetsnær analyse av overholdelse og vedvarende bruk av lipidsenkende terapi i Tyskland. Clin Res Cardiol 113, 812-821 (2024).

Guglielmi V, et al. Effektivitet av overholdelse til lipidsenkende terapi på LDL-kolesterol hos pasienter med svært høy kardiovaskulær risiko: En virkelighetsnær bevisstudie i primærhelsetjenesten. Atherosclerosis. 2017 Aug;263:36-41.