Studio COAST - Ottimizzazione del Colesterolo Dopo l'Ictus (COAST)

SYNOPSIS TITOLO DELLO STUDIO Studio COAST - Cholesterol Optimization After Stroke: studio prospettico multicentrico sul controllo del colesterolo LDL nei pazienti con ictus acuto.

ACRONIMO COAST (COAST - Cholesterol Optimization After Stroke Trial: studio prospettico multicentrico sul controllo del colesterolo LDL nei pazienti con ictus acuto) SPONSOR Fondazione Policlinico Universitario Agostino Gemelli IRCCS L.go Francesco Vito 1, 00168 Roma CRO N/D CO-FINANZIATORE N/D PRINCIPAL INVESTIGATOR Dr. Giovanni Frisullo Responsabile, UOSD Neurologia d'Urgenza BACKGROUND E RAZIONALE DELLO STUDIO L'ictus è la principale causa di disabilità e tra le principali cause di mortalità a livello mondiale. Una percentuale significativa di pazienti con ictus presenta aterosclerosi dei grandi vasi o altri fattori di rischio vascolare; pertanto, una gestione aggressiva dei lipidi plasmatici è cruciale per la prevenzione secondaria. Nella pratica clinica routinaria, la valutazione del profilo lipidico e il controllo dell'ipercolesterolemia sono estremamente variabili, comprendendo diete a basso contenuto di grassi, vari integratori o farmaci. Alla luce di queste considerazioni, è necessario uno studio prospettico di vita reale per valutare come vengono gestiti i pazienti con ictus ischemico, ictus emorragico o TIA riguardo alla valutazione del profilo lipidico e al controllo dell'LDL-C nella prevenzione secondaria. Questo studio (acronimo COAST Trial) è un registro osservazionale multicentrico che mira a documentare: l'aderenza e la persistenza dei pazienti alla terapia ipolipemizzante prescritta per la prevenzione secondaria; la proporzione di pazienti che raggiungono gli obiettivi terapeutici di colesterolo LDL a 3 mesi; l'incidenza di recidiva cerebrovascolare e mortalità a 90 giorni, nonché il verificarsi di eventuali effetti avversi derivanti da queste terapie. Queste informazioni forniranno un'istantanea della gestione ipolipemizzante post-ictus/TIA tra i centri e identificheranno aree di miglioramento, offrendo dati utili per ottimizzare le strategie di prevenzione secondaria nella pratica clinica quotidiana.

OBIETTIVI DELLO STUDIO

Primario:

Valutare l'aderenza e la persistenza dei pazienti alla terapia ipolipemizzante prescritta per la prevenzione secondaria (dieta a basso contenuto di grassi, integratori, statine, ezetimibe, acido bempedoico, inibitori PCSK9, fibrati o altri agenti ipolipemizzanti) 3 mesi dopo l'evento cerebrovascolare acuto (ictus ischemico, emorragia intracerebrale o TIA).

Secondari:

Raggiungimento degli obiettivi lipidici: determinare la proporzione di pazienti che, a 90 ± 15 giorni dall'evento acuto, raggiungono gli obiettivi di colesterolo LDL prestabiliti (ad esempio, <55 mg/dL per pazienti con ictus ischemico, <40 mg/dL per pazienti già in terapia ipolipemizzante intensiva, ecc.).

Recidiva di eventi cerebrovascolari: registrare l'incidenza di nuovi eventi cerebrovascolari entro 90 ± 15 giorni dall'evento indice, inclusi ictus ischemico ricorrente, ictus emorragico o TIA. Questo obiettivo considera un endpoint composito di recidiva cerebrovascolare; l'incidenza di ciascun tipo di evento (ictus ischemico, ictus emorragico, TIA) sarà valutata anche separatamente.

Verificarsi di eventi cardiovascolari: registrare l'incidenza di eventi cardiovascolari (infarto miocardico acuto, angina instabile, malattia coronarica critica) attribuibili a malattia aterosclerotica entro 90 ± 15 giorni dall'evento indice.

Mortalità: monitorare la mortalità per tutte le cause entro 90 ± 15 giorni e distinguere la proporzione di decessi attribuibili a cause cerebrovascolari (ad esempio, ictus fatale) rispetto ad altre cause.

Sicurezza della terapia ipolipemizzante: valutare la frequenza di eventi avversi potenzialmente correlati alla terapia ipolipemizzante durante il follow-up di 90 ± 15 giorni (ad esempio, eventi muscolari come mialgie o miopatie, aumento degli enzimi epatici, insorgenza di diabete, reazioni nel sito di iniezione per agenti come gli inibitori PCSK9, ecc.) e verificare se è richiesta la sospensione o la modifica della terapia a causa di tali eventi.

Monitoraggio dei parametri di laboratorio: monitorare l'evoluzione dei parametri di laboratorio chiave dal basale a 90 ± 15 giorni, con particolare attenzione al profilo lipidico (LDL, HDL, colesterolo totale, trigliceridi), e altri test rilevanti (ad esempio, glucosio/HbA1c, funzione renale, funzione epatica tramite ALT/AST, proteina C-reattiva, Lp(a)), per valutare la risposta metabolica al trattamento ipolipemizzante e identificare eventuali alterazioni significative (ad esempio, aumenti delle transaminasi).

Disabilità funzionale: opzionalmente, valutare l'esito funzionale globale a 90 ± 15 giorni utilizzando il punteggio mRS (Scala di Rankin modificata), se raccolto durante il follow-up, per fornire un'indicazione dello stato neurologico complessivo del paziente.

ENDPOINT

Primario:

Aderenza alla terapia ipolipemizzante, definita come la percentuale di pazienti che sono aderenti (assunzione di ≥80% delle dosi prescritte) e persistenti (in terapia senza interruzioni) alla fine del follow-up. I tassi di persistenza (pazienti che non hanno interrotto la terapia) e aderenza (pazienti che l'hanno assunta regolarmente) possono essere considerati anche separatamente.

Secondari:

Proporzione di pazienti che raggiungono un valore target di LDL (ad esempio, <55 mg/dL per pazienti con ictus ischemico, <40 mg/dL per pazienti già in terapia massimale, ecc.) al follow-up di 90 ± 15 giorni. Questo endpoint riflette l'efficacia complessiva della gestione ipolipemizzante nel portare i pazienti all'obiettivo raccomandato.

Recidiva di ictus (ischemico o emorragico), TIA o eventi cardiovascolari acuti (infarto miocardico o angina) entro 90 ± 15 giorni dall'evento indice (endpoint composito). L'incidenza di ictus ischemico ricorrente, ictus emorragico e TIA sarà analizzata anche separatamente come endpoint individuali secondari.

Mortalità per tutte le cause a 90 ± 15 giorni. In parallelo, la mortalità cerebrovascolare (decessi attribuibili alle conseguenze dirette dell'ictus o di altri eventi cerebrovascolari) sarà analizzata rispetto alla mortalità per altre cause.

Variazione dei livelli lipidici e di altri parametri di laboratorio dal basale a 90 ± 15 giorni. In particolare, la variazione dell'LDL (continuo, in mg/dL) sarà un endpoint secondario che misura la risposta alla terapia; saranno valutate le variazioni medie del colesterolo totale, HDL, trigliceridi, nonché eventuali variazioni di ALT/AST, HbA1c e altri marcatori disponibili per monitorare l'efficacia e la sicurezza metabolica.

Eventi avversi correlati ai farmaci ipolipemizzanti: incidenza di effetti collaterali clinicamente rilevanti segnalati entro 90 ± 15 giorni (ad esempio, mialgie senza elevazione significativa di CK, disturbi gastrointestinali da fibrati, reazioni nel sito di iniezione con inibitori PCSK9, ecc.). Questi contribuiranno alla valutazione complessiva della tollerabilità della terapia.

Disabilità funzionale a 90 ± 15 giorni: valutata opzionalmente utilizzando il punteggio mRS (Scala di Rankin modificata) se catturato al follow-up, per fornire una panoramica dell'esito clinico complessivo.

DISEGNO DELLO STUDIO Studio osservazionale prospettico con medicinali, multicentrico. NUMERO DI PAZIENTI 500 pazienti totali. POPOLAZIONE TARGET Saranno inclusi pazienti con qualsiasi sottotipo eziologico di ictus ischemico (ad esempio, cardioembolico, aterosclerotico, lacunare, ecc.) o ictus emorragico o TIA.

CRITERI DI INCLUSIONE

Criteri di inclusione: Saranno inclusi tutti i soggetti che soddisfano tutti i seguenti criteri al momento dell'arruolamento:

• Età ≥ 18 anni, entrambi i sessi.
• Evento cerebrovascolare acuto recente, definito come diagnosi confermata di ictus ischemico, ictus emorragico o TIA verificatosi meno di 30 giorni prima dell'arruolamento.
• Disponibilità di un valore di colesterolo LDL basale misurato (diretto o calcolato) al momento dell'evento indice o vicino ad esso.
• Pazienti per i quali, nella pratica clinica routinaria, è stata indicata e prescritta una terapia ipolipemizzante per la prevenzione secondaria (dieta a basso contenuto di grassi, integratori, statine, ezetimibe, acido bempedoico, inibitori PCSK9, fibrati o altri agenti ipolipemizzanti).
• Consenso informato scritto ottenuto e firmato dal paziente prima dell'inclusione. Se il paziente non è in grado di fornire il consenso autonomamente (ad esempio, a causa di afasia, alterazione dello stato di coscienza, ecc.), il consenso informato sarà ottenuto da un rappresentante legale o da un procuratore, in conformità alle normative applicabili.

CRITERI DI ESCLUSIONE

Criteri di esclusione: Saranno esclusi i soggetti che presentano almeno una delle seguenti condizioni:

• Comorbidità o condizioni che impediscono il follow-up a 3 mesi: ad esempio, malattia oncologica terminale con aspettativa di vita <3 mesi, grave deterioramento cognitivo (ad esempio, demenza avanzata) o altre condizioni che rendono impossibile ottenere informazioni di follow-up; impossibilità di contattare il paziente dopo la dimissione (ad esempio, paziente straniero non residente o privo di contatti telefonici).
• Qualsiasi altra condizione clinica, psicologica o sociale che, a giudizio dello sperimentatore, possa compromettere la capacità del paziente di aderire allo studio o l'affidabilità dei dati raccolti.

DURATA DELLO STUDIO E PERIODO DI ARRUOLAMENTO Ciascun paziente arruolato sarà seguito per 90 giorni; pertanto, l'ultima visita di follow-up avverrà circa 3 mesi dopo l'inclusione dell'ultimo paziente. Considerando possibili ritardi, la durata totale del progetto (dall'inizio all'ultima visita) è di circa 12 mesi. Un'analisi intermedia sarà eseguita circa 4 mesi dopo l'inizio dello studio.

Durata dell'arruolamento: 6 mesi Durata del follow-up: 3 mesi Durata totale dello studio: 12 mesi VARIABILI E RACCOLTA DEI DATI Lo studio prevede la raccolta di dati demografici, clinici, di laboratorio, strumentali e dettagli dei trattamenti somministrati.

Nello specifico, alla visita di follow-up (che può anche essere condotta per telefono), eseguita secondo la pratica clinica routinaria a 3 mesi ± 2 settimane, saranno raccolti i seguenti parametri:

• Stato clinico del paziente (mRS, eventuali nuovi eventi cerebrovascolari, eventi avversi, altro...)
• Storia farmacologica
• Eventuali esami di laboratorio inclusi profilo lipidico Per i dettagli, fare riferimento al protocollo. I dati saranno raccolti dalle cartelle cliniche dei pazienti. GESTIONE DELLA SICUREZZA/NORMATIVA DEGLI EVENTI AVVERSI Tutti gli eventi avversi saranno raccolti, registrati e valutati per gravità e relazione con i medicinali in studio e altri, allo scopo di identificare sospette reazioni avverse.

Ogni sospetta reazione avversa sarà segnalata all'Autorità Nazionale Competente (AIFA), indipendentemente dalla gravità, secondo il processo di farmacovigilanza post-marketing previsto dal Decreto Ministeriale del 30 aprile 2015 e dal GVP (Good Pharmacovigilance Practices) Modulo VI, notificando il Responsabile Locale di Farmacovigilanza per l'inserimento nella Rete Nazionale di Farmacovigilanza e, ove richiesto, al Comitato Etico.

DOCUMENTO DI RIFERIMENTO PER LA SICUREZZA Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (RCP). ANALISI STATISTICA E DIMENSIONE DEL CAMPIONE Poiché questo non è uno studio di superiorità interventistico con ipotesi predefinite, l'analisi statistica sarà principalmente descrittiva, finalizzata a quantificare i parametri di esito ed esplorare associazioni con le caratteristiche dei pazienti.

Non è stato condotto un calcolo formale della potenza; il campione pianificato di 500 pazienti è stato stabilito sulla base di considerazioni pratiche e dell'intento di ottenere stime ragionevolmente precise degli endpoint chiave e della capacità di reclutamento dei centri partecipanti. Un campione di queste dimensioni consentirà, ad esempio, di stimare proporzioni (come il tasso di aderenza) con un errore standard sufficientemente basso (circa ±4-5% per proporzioni intorno al 50% con un intervallo di confidenza del 95%).

Tutte le analisi statistiche saranno eseguite utilizzando software validati (SPSS). Un valore p <0,05 sarà considerato indicativo di significatività statistica nelle analisi inferenziali esplorative.

BIBLIOGRAFIA Sillesen H, et al. Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels Investigators. Atorvastatin reduces the risk of cardiovascular events in patients with carotid atherosclerosis: a secondary analysis of the Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL) trial. Stroke. 2008 Dec;39(12):3297-302. doi: 10.1161/STROKEAHA.108.516450.

Mach F, et al. Aggiornamento mirato 2025 delle Linee Guida ESC/EAS 2019 per la gestione delle dislipidemie. Eur Heart J. 2025 Aug 29:ehaf190. doi: 10.1093/eurheartj/ehaf190.

Masson W, et al. Livelli di LDL-C inferiori a 55 mg/dl e rischio di ictus emorragico: una meta-analisi. J Stroke Cerebrovasc Dis. 2021 Apr;30(4):105655. doi: 10.1016/j.jstrokecerebrovasdis.2021.105655.

Bétrisey S, et al. Terapia ipolipemizzante e rischio di ictus emorragico: una revisione sistematica e meta-analisi di studi controllati randomizzati. J Am Heart Assoc. 2024 Feb 20;13(4):e030714. doi: 10.1161/JAHA.123.030714.

Tai SY, et al. Uso di statine dopo emorragia intracerebrale: uno studio di coorte nazionale di 10 anni. Brain Behav. 2016 May 13;6(8):e00487. doi: 10.1002/brb3.487.

Ribe AR, et al. Statine e rischio di emorragia intracerebrale in individui con una storia di ictus. Stroke. 2020 Apr;51(4):1111-9.

ESO. Statine e ICH: controversia in corso. Disponibile su: https://eso-stroke.org/statins-and-ich-ongoing-controversy Rabob P, Jedsadayanmata A. Raggiungimento subottimale dell'obiettivo LDL-C dopo ictus ischemico e TIA: prevalenza, determinanti e implicazioni cliniche. Clinics and Practice. 2025; 15(11):193.

Vandewalle L, Duchi F, Verhelle K, Vanacker P. Gestione lipidica subottimale in pazienti con ictus ischemico acuto. Clin Neurol Neurosurg. 2023 Jun;229:107717.

Koenig, W., Lorenz, E.S., Beier, L. et al. Analisi retrospettiva di vita reale di aderenza e persistenza alla terapia ipolipemizzante in Germania. Clin Res Cardiol 113, 812-821 (2024).

Guglielmi V, et al. Efficacia dell'aderenza alla terapia ipolipemizzante sul colesterolo LDL in pazienti con rischio cardiovascolare molto elevato: uno studio di evidenza di vita reale in cure primarie. Atherosclerosis. 2017 Aug;263:36-41.