Badanie COAST - Optymalizacja Cholesterolu po Udarze (COAST)

SYNOPSIS STUDY TITLE COAST Study - Cholesterol Optimization After Stroke: wieloośrodkowe prospektywne badanie dotyczące kontroli cholesterolu LDL u pacjentów z ostrym udarem mózgu.

ACRONYM COAST (COAST - Cholesterol Optimization After Stroke Trial: wieloośrodkowe prospektywne badanie dotyczące kontroli cholesterolu LDL u pacjentów z ostrym udarem mózgu) SPONSOR Agostino Gemelli University Hospital Foundation IRCCS L.go Francesco Vito 1, 00168 Rzym CRO N/A CO-FUNDER N/A PRINCIPAL INVESTIGATOR Dr. Giovanni Frisullo Head, UOSD Emergency Neurology BACKGROUND AND RATIONALE OF THE STUDY Udar mózgu jest główną przyczyną niepełnosprawności i jedną z głównych przyczyn śmiertelności na świecie. Znaczna część pacjentów z udarem ma miażdżycę dużych naczyń lub inne czynniki ryzyka naczyniowego; dlatego agresywne leczenie lipidów osocza jest kluczowe dla prewencji wtórnej. W rutynowej praktyce klinicznej ocena profilu lipidowego i kontrola hipercholesterolemii są wyjątkowo zróżnicowane, obejmując diety niskotłuszczowe, różne suplementy lub leki. W świetle tych rozważań potrzebne jest prospektywne badanie z życia codziennego, aby ocenić, jak pacjenci z udarem niedokrwiennym, krwotocznym udarem mózgu lub TIA są leczeni pod względem oceny profilu lipidowego i kontroli LDL-C w prewencji wtórnej. To badanie (akronim COAST Trial) jest wieloośrodkowym rejestrem obserwacyjnym, którego celem jest udokumentowanie: przestrzegania i wytrwałości pacjentów w stosowaniu leczenia obniżającego poziom lipidów przepisanego w prewencji wtórnej; odsetka pacjentów osiągających terapeutyczne cele cholesterolu LDL po 3 miesiącach; częstości nawrotów naczyniowo-mózgowych i śmiertelności po 90 dniach, a także występowania jakichkolwiek działań niepożądanych tych terapii. Te informacje zapewnią przegląd postępowania obniżającego poziom lipidów po udarze/TIA w różnych ośrodkach i zidentyfikują obszary do poprawy, oferując przydatne dane do optymalizacji strategii prewencji wtórnej w codziennej praktyce klinicznej.

STUDY OBJECTIVES

Primary:

Ocena przestrzegania i wytrwałości pacjentów w stosowaniu leczenia obniżającego poziom lipidów przepisanego w prewencji wtórnej (dieta niskotłuszczowa, suplementy, statyny, ezetymib, kwas bempedowy, inhibitory PCSK9, fibraty lub inne leki obniżające poziom lipidów) 3 miesiące po ostrym zdarzeniu naczyniowo-mózgowym (udar niedokrwienny, krwotok śródmózgowy lub TIA).

Secondary:

Osiągnięcie celu lipidowego: określenie odsetka pacjentów, którzy po 90 ± 15 dniach od ostrego zdarzenia osiągają wcześniej określone cele cholesterolu LDL (np. <55 mg/dL dla pacjentów z udarem niedokrwiennym, <40 mg/dL dla pacjentów już na intensywnym leczeniu obniżającym poziom lipidów itp.).

Nawrót zdarzeń naczyniowo-mózgowych: rejestracja częstości nowych zdarzeń naczyniowo-mózgowych w ciągu 90 ± 15 dni od zdarzenia indeksowego, w tym nawracającego udaru niedokrwiennego, udaru krwotocznego lub TIA. Ten cel uwzględnia złożony punkt końcowy nawrotu naczyniowo-mózgowego; częstość każdego typu zdarzenia (udar niedokrwienny, udar krwotoczny, TIA) będzie również oceniana osobno.

Występowanie zdarzeń sercowo-naczyniowych: rejestracja częstości zdarzeń sercowo-naczyniowych (ostry zawał mięśnia sercowego, niestabilna dławica piersiowa, krytyczna choroba wieńcowa) przypisywanych chorobie miażdżycowej w ciągu 90 ± 15 dni od zdarzenia indeksowego.

Śmiertelność: monitorowanie śmiertelności z wszystkich przyczyn w ciągu 90 ± 15 dni i rozróżnienie odsetka zgonów przypisywanych przyczynom naczyniowo-mózgowym (np. śmiertelny udar) w porównaniu z innymi przyczynami.

Bezpieczeństwo leczenia obniżającego poziom lipidów: ocena częstości działań niepożądanych potencjalnie związanych z leczeniem obniżającym poziom lipidów podczas 90 ± 15-dniowej obserwacji (np. zdarzenia mięśniowe, takie jak bóle mięśni lub miopatie, podwyższenie enzymów wątrobowych, wystąpienie cukrzycy, reakcje w miejscu wstrzyknięcia dla środków takich jak inhibitory PCSK9 itp.) i sprawdzenie, czy wymagane jest przerwanie lub modyfikacja terapii z powodu takich zdarzeń.

Monitorowanie parametrów laboratoryjnych: monitorowanie ewolucji kluczowych parametrów laboratoryjnych od wartości wyjściowych do 90 ± 15 dni, ze szczególnym uwzględnieniem profilu lipidowego (LDL, HDL, cholesterol całkowity, trójglicerydy) i innych istotnych badań (np. glukoza/HbA1c, funkcja nerek, funkcja wątroby poprzez ALT/AST, białko C-reaktywne, Lp(a)), aby ocenić odpowiedź metaboliczną na leczenie obniżające poziom lipidów i zidentyfikować jakiekolwiek znaczące zmiany (np. wzrost transaminaz).

Niepełnosprawność funkcjonalna: opcjonalnie, ocena globalnego wyniku funkcjonalnego po 90 ± 15 dniach przy użyciu wyniku mRS (zmodyfikowana skala Rankina), jeśli zebrano podczas obserwacji, aby wskazać ogólny stan neurologiczny pacjenta.

ENDPOINTS

Primary:

Przestrzeganie leczenia obniżającego poziom lipidów, zdefiniowane jako odsetek pacjentów, którzy są przestrzegający (przyjmowanie ≥80% przepisanych dawek) i wytrwali (na terapii bez przerw) na koniec obserwacji. Wskaźniki wytrwałości (pacjenci, którzy nie przerwali terapii) i przestrzegania (pacjenci, którzy przyjmowali ją regularnie) mogą być również rozważane osobno.

Secondary:

Odsetek pacjentów osiągających docelową wartość LDL (na przykład <55 mg/dL dla pacjentów z udarem niedokrwiennym, <40 mg/dL dla pacjentów już na maksymalnej terapii itp.) w 90 ± 15-dniowej obserwacji. Ten punkt końcowy odzwierciedla ogólną skuteczność postępowania obniżającego poziom lipidów w doprowadzeniu pacjentów do zalecanego celu.

Nawrót udaru (niedokrwiennego lub krwotocznego), TIA lub ostrych zdarzeń sercowo-naczyniowych (zawał mięśnia sercowego lub dławica piersiowa) w ciągu 90 ± 15 dni od zdarzenia indeksowego (złożony punkt końcowy). Częstość nawrotowego udaru niedokrwiennego, udaru krwotocznego i TIA będzie również analizowana osobno jako wtórne indywidualne punkty końcowe.

Śmiertelność z wszystkich przyczyn po 90 ± 15 dniach. Równolegle, śmiertelność naczyniowo-mózgowa (zgony przypisywane bezpośrednim konsekwencjom udaru lub innych zdarzeń naczyniowo-mózgowych) będzie analizowana w stosunku do śmiertelności z innych przyczyn.

Zmiana poziomu lipidów i innych parametrów laboratoryjnych od wartości wyjściowych do 90 ± 15 dni. W szczególności zmiana LDL (ciągła, w mg/dL) będzie wtórnym punktem końcowym mierzącym odpowiedź na terapię; średnie zmiany cholesterolu całkowitego, HDL, trójglicerydów, a także jakakolwiek zmiana ALT/AST, HbA1c i innych dostępnych markerów będą oceniane w celu monitorowania skuteczności i bezpieczeństwa metabolicznego.

Działania niepożądane związane z lekami obniżającymi poziom lipidów: częstość klinicznie istotnych skutków ubocznych zgłoszonych w ciągu 90 ± 15 dni (np. bóle mięśni bez znaczącego podwyższenia CK, zaburzenia żołądkowo-jelitowe od fibratów, reakcje w miejscu wstrzyknięcia z inhibitorami PCSK9 itp.). Będą one przyczyniać się do ogólnej oceny tolerancji terapii.

Niepełnosprawność funkcjonalna po 90 ± 15 dniach: opcjonalnie oceniana przy użyciu wyniku mRS (zmodyfikowana skala Rankina), jeśli zarejestrowana podczas obserwacji, aby zapewnić przegląd ogólnego wyniku klinicznego.

STUDY DESIGN Prospektywne badanie obserwacyjne z produktami leczniczymi, wieloośrodkowe. NUMBER OF PATIENTS 500 pacjentów łącznie. TARGET POPULATION Pacjenci będą włączani z dowolnym podtypem etiologicznym udaru niedokrwiennego (np. kardiogenny zatorowy, miażdżycowy, lakunarny itp.) lub udaru krwotocznego lub TIA.

INCLUSION CRITERIA

Kryteria włączenia: Wszyscy uczestnicy spełniający wszystkie poniższe kryteria w momencie rekrutacji zostaną włączeni:

• Wiek ≥ 18 lat, obie płci.
• Niedawne ostre zdarzenie naczyniowo-mózgowe, zdefiniowane jako potwierdzona diagnoza udaru niedokrwiennego, udaru krwotocznego lub TIA występującego mniej niż 30 dni przed rekrutacją.
• Dostępność zmierzonej wartości cholesterolu LDL w punkcie wyjściowym (bezpośredniej lub obliczonej) w momencie zdarzenia indeksowego lub blisko niego.
• Pacjenci, dla których w rutynowej praktyce klinicznej wskazano i przepisano leczenie obniżające poziom lipidów w prewencji wtórnej (dieta niskotłuszczowa, suplementy, statyny, ezetymib, kwas bempedowy, inhibitory PCSK9, fibraty lub inne leki obniżające poziom lipidów).
• Pisemną świadomą zgodę uzyskaną i podpisaną przez pacjenta przed włączeniem. Jeśli pacjent nie jest w stanie udzielić zgody samodzielnie (np. z powodu afazji, zaburzeń świadomości itp.), świadoma zgoda zostanie uzyskana od przedstawiciela prawnego lub pełnomocnika, zgodnie z obowiązującymi przepisami.

EXCLUSION CRITERIA

Kryteria wykluczenia: Uczestnicy prezentujący co najmniej jeden z poniższych warunków zostaną wykluczeni:

• Choroby współistniejące lub stany uniemożliwiające 3-miesięczną obserwację: np. terminalna choroba onkologiczna z oczekiwanym przeżyciem <3 miesięcy, ciężkie zaburzenia poznawcze (np. zaawansowana demencja) lub inne stany, które uniemożliwiają uzyskanie informacji z obserwacji; niemożność skontaktowania się z pacjentem po wypisie (np. nierezydentyczny pacjent zagraniczny lub brak kontaktów telefonicznych).
• Jakikolwiek inny stan kliniczny, psychologiczny lub społeczny, który, według oceny badacza, może zagrozić zdolności pacjenta do przestrzegania badania lub wiarygodności zebranych danych.

STUDY DURATION AND ENROLLMENT PERIOD Każdy włączony pacjent będzie obserwowany przez 90 dni; dlatego ostatnia wizyta obserwacyjna odbędzie się około 3 miesięcy po włączeniu ostatniego pacjenta. Biorąc pod uwagę możliwe opóźnienia, całkowity czas trwania projektu (od rozpoczęcia do ostatniej wizyty) wynosi około 12 miesięcy. Analiza pośrednia zostanie przeprowadzona około 4 miesięcy po rozpoczęciu badania.

Czas rekrutacji: 6 miesięcy Czas obserwacji: 3 miesiące Całkowity czas trwania badania: 12 miesięcy VARIABLES AND DATA COLLECTION Badanie przewiduje zbieranie danych demograficznych, klinicznych, laboratoryjnych, instrumentalnych i szczegółów podawanych zabiegów.

Szczegółowo, podczas wizyty obserwacyjnej (która może być również przeprowadzona telefonicznie), wykonanej zgodnie z rutynową praktyką kliniczną po 3 miesiącach ± 2 tygodnie, zostaną zebrane następujące parametry:

• Stan kliniczny pacjenta (mRS, wszelkie nowe zdarzenia naczyniowo-mózgowe, działania niepożądane, inne...)
• Historia leków
• Wszelkie badania laboratoryjne, w tym profil lipidowy Dla szczegółów, patrz protokół. Dane będą zbierane z dokumentacji medycznej pacjentów. SAFETY/REGULATORY MANAGEMENT OF ADVERSE EVENTS Wszystkie działania niepożądane będą zbierane, rejestrowane i oceniane pod względem ciężkości i związku z badanymi produktami leczniczymi i innymi, w celu identyfikacji podejrzanych reakcji niepożądanych.

Każda podejrzana reakcja niepożądana zostanie zgłoszona do Krajowego Organu Właściwego (AIFA), niezależnie od ciężkości, zgodnie z procesem farmakowigilancji po wprowadzeniu do obrotu przewidzianym przez Dekret Ministra z 30 kwietnia 2015 r. i GVP (Dobre Praktyki Farmakowigilancji) Moduł VI, poprzez powiadomienie Lokalnego Pełnomocnika ds. Farmakowigilancji w celu wpisania do Krajowej Sieci Farmakowigilancji oraz, tam gdzie wymagane, Komisji Etyki.

SAFETY REFERENCE DOCUMENT SmPC (Charakterystyka Produktu Leczniczego). STATISTICAL ANALYSIS AND SAMPLE SIZE Ponieważ nie jest to badanie interwencyjne z wyższością z predefiniowanymi hipotezami, analiza statystyczna będzie głównie opisowa, mająca na celu ilościowe określenie parametrów wynikowych i eksplorację związków z charakterystykami pacjentów.

Formalna kalkulacja mocy nie została przeprowadzona; planowana próba 500 pacjentów została ustalona na podstawie praktycznych rozważań i zamiaru uzyskania rozsądnie precyzyjnych szacunków kluczowych punktów końcowych oraz zdolności rekrutacyjnej uczestniczących ośrodków. Próbka tej wielkości pozwoli, na przykład, oszacować proporcje (takie jak wskaźnik przestrzegania) z wystarczająco niskim błędem standardowym (około ±4-5% dla proporcji około 50% z 95% przedziałem ufności).

Wszystkie analizy statystyczne zostaną wykonane przy użyciu zatwierdzonego oprogramowania (SPSS). Wartość p <0,05 będzie uważana za wskazującą na istotność statystyczną w eksploracyjnych analizach inferencyjnych.

BIBLIOGRAPHY Sillesen H, i in. Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels Investigators. Atorwastatyna zmniejsza ryzyko zdarzeń sercowo-naczyniowych u pacjentów z miażdżycą tętnic szyjnych: analiza wtórna badania Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL). Stroke. 2008 Dec;39(12):3297-302. doi: 10.1161/STROKEAHA.108.516450.

Mach F, i in. 2025 Focused Update of the 2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias. Eur Heart J. 2025 Aug 29:ehaf190. doi: 10.1093/eurheartj/ehaf190.

Masson W, i in. Poziomy LDL-C poniżej 55 mg/dl i ryzyko krwotocznego udaru mózgu: Metaanaliza. J Stroke Cerebrovasc Dis. 2021 Apr;30(4):105655. doi: 10.1016/j.jstrokecerebrovasdis.2021.105655.

Bétrisey S, i in. Leczenie obniżające poziom lipidów i ryzyko krwotocznego udaru mózgu: Przegląd systematyczny i metaanaliza randomizowanych badań kontrolowanych. J Am Heart Assoc. 2024 Feb 20;13(4):e030714. doi: 10.1161/JAHA.123.030714.

Tai SY, i in. Stosowanie statyn po krwotoku śródmózgowym: 10-letnie badanie kohortowe na skalę krajową. Brain Behav. 2016 May 13;6(8):e00487. doi: 10.1002/brb3.487.

Ribe AR, i in. Statyny i ryzyko krwotoku śródmózgowego u osób z historią udaru. Stroke. 2020 Apr;51(4):1111-9.

ESO. Statyny i ICH: trwająca kontrowersja. Dostępne na: https://eso-stroke.org/statins-and-ich-ongoing-controversy Rabob P, Jedsadayanmata A. Suboptimal LDL-C Goal Attainment After Ischemic Stroke and TIA: Prevalence, Determinants, and Clinical Implications. Clinics and Practice. 2025; 15(11):193.

Vandewalle L, Duchi F, Verhelle K, Vanacker P. Suboptimal lipid management in patients with acute ischemic stroke. Clin Neurol Neurosurg. 2023 Jun;229:107717.

Koenig, W., Lorenz, E.S., Beier, L. i in. Retrospektywna analiza rzeczywista przestrzegania i wytrwałości w leczeniu obniżającym poziom lipidów w Niemczech. Clin Res Cardiol 113, 812-821 (2024).

Guglielmi V, i in. Skuteczność przestrzegania leczenia obniżającego poziom lipidów na cholesterol LDL u pacjentów z bardzo wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym: Badanie rzeczywistych dowodów w podstawowej opiece zdrowotnej. Atherosclerosis. 2017 Aug;263:36-41.