COAST-tutkimus - Kolesterolioptimoinnit aivoverenkiertohäiriön jälkeen (COAST)

YHTEENVETO TUTKIMUKSEN NIMI COAST-tutkimus – Kolesterolioptimoinnin jälkeen aivoverenkiertohäiriön: monikeskuksellinen prospektiivinen tutkimus LDL-kolesterolin hallinnasta potilailla, joilla on akuutti aivoverenkiertohäiriö.

LYHENNE COAST (COAST – Cholesterol Optimization After Stroke Trial: monikeskuksellinen prospektiivinen tutkimus LDL-kolesterolin hallinnasta potilailla, joilla on akuutti aivoverenkiertohäiriö) RAHOITTAJA Agostino Gemellin yliopistosairaalan säätiö IRCCS L.go Francesco Vito 1, 00168 Rooma CRO EI SOVELLU YHTEISRAHOITTAJA EI SOVELLU PÄÄTUTKIJA Dr. Giovanni Frisullo Päällikkö, UOSD Hätäneurologia TUTKIMUKSEN TAUSTA JA PERUSTELUT Aivoverenkiertohäiriö on maailmanlaajuisesti johtava vammautumisen syy ja yksi pääasiallisista kuolleisuuden syistä. Merkittävä osa aivoverenkiertohäiriöpotilaista kärsii suurten valtimoiden ateroskleroosista tai muista verenkierron riskitekijöistä; siksi plasmalipidien aggressiivinen hoito on ratkaisevan tärkeää toissijaisessa ennaltaehkäisyssä. Rutiinikliinisessä käytännössä lipidiprofiilin arviointi ja hyperkolesterolemian hallinta vaihtelevat erittäin paljon, käsittäen matalarasvaisia ruokavalioita, erilaisia ravintolisiä tai lääkkeitä. Näiden näkökohtien valossa tarvitaan prospektiivinen todellisen elämän tutkimus arvioidakseen, kuinka iskeemisen aivoverenkiertohäiriön, hemorragisen aivoverenkiertohäiriön tai TIA:n potilaita hoidetaan lipidiprofiilin arvioinnin ja LDL-kolesterolin hallinnan osalta toissijaisessa ennaltaehkäisyssä. Tämä tutkimus (lyhenne COAST Trial) on monikeskuksellinen havainnointirekisteri, jonka tavoitteena on dokumentoida: potilaiden sitoutuminen ja jatkuvuus toissijaisessa ennaltaehkäisyssä määrättyyn lipidien alentavaan hoitoon; osuus potilaista, jotka saavuttavat LDL-kolesterolin hoitotavoitteet 3 kuukaudessa; aivoverenkierron uusiutuman ja kuolleisuuden esiintyvyys 90 päivässä sekä näiden hoitojen mahdollisten haittavaikutusten esiintyvyys. Tämä tieto antaa kuvan aivoverenkiertohäiriön/TIA:n jälkeisestä lipidien alentavasta hoidosta eri keskuksissa ja tunnistaa parannettavia alueita, tarjoten hyödyllistä tietoa toissijaisten ennaltaehkäisystrategioiden optimoimiseksi jokapäiväisessä kliinisessä käytännössä.

TUTKIMUKSEN TAVOITTEET

Ensisijaiset:

Arvioida potilaiden sitoutumista ja jatkuvuutta toissijaisessa ennaltaehkäisyssä määrättyyn lipidien alentavaan hoitoon (matalarasvainen ruokavalio, ravintolisät, statiinit, ezetimibi, bempedoehappo, PCSK9-estäjät, fibraatit tai muut lipidien alentavat aineet) 3 kuukautta akuutin aivoverenkierron tapahtuman (iskeeminen aivoverenkiertohäiriö, aivoverenvuoto tai TIA) jälkeen.

Toissijaiset:

Lipiditavoitteiden saavuttaminen: määrittää osuus potilaista, jotka 90 ± 15 päivää akuutin tapahtuman jälkeen saavuttavat ennalta määritellyt LDL-kolesterolitavoitteet (esim. <55 mg/dl iskeemisen aivoverenkiertohäiriön potilaille, <40 mg/dl potilaille, jotka ovat jo intensiivisessä lipidien alentavassa hoidossa jne.).

Aivoverenkierron tapahtumien uusiutuminen: tallentaa uusien aivoverenkierron tapahtumien esiintyvyys 90 ± 15 päivän sisällä indeksitapahtumasta, mukaan lukien toistuva iskeeminen aivoverenkiertohäiriö, hemorraginen aivoverenkiertohäiriö tai TIA. Tämä tavoite ottaa huomioon aivoverenkierron uusiutumisen yhdistetyn päätepisteen; kunkin tapahtumatyypin (iskeeminen aivoverenkiertohäiriö, hemorraginen aivoverenkiertohäiriö, TIA) esiintyvyyttä arvioidaan myös erikseen.

Kardiovaskulaaristen tapahtumien esiintyvyys: tallentaa kardiovaskulaaristen tapahtumien (akuutti sydäninfarkti, epävakaa angina pectoris, kriittinen sepelvaltimotauti) esiintyvyys, jotka johtuvat ateroskleroottisesta taudista 90 ± 15 päivän sisällä indeksitapahtumasta.

Kuolleisuus: seurata kaikkien syiden kuolleisuutta 90 ± 15 päivän sisällä ja erottaa aivoverenkierron syihin (esim. kuolemaan johtava aivoverenkiertohäiriö) verrattuna muihin syihin johtuvien kuolemien osuus.

Lipidien alentavan hoidon turvallisuus: arvioida haittatapahtumien esiintyvyyttä, jotka mahdollisesti liittyvät lipidien alentavaan hoitoon 90 ± 15 päivän seurannan aikana (esim. lihastapahtumat kuten myalgiat tai myopatiat, maksaentsyymien kohonnut taso, diabeteksen ilmaantuminen, injektioalueen reaktiot PCSK9-estäjien kaltaisille aineille jne.) ja varmistaa, vaatiiko tällaiset tapahtumat hoidon keskeyttämistä tai muutosta.

Laboratorioparametrien seuranta: seurata keskeisten laboratorioparametrien kehitystä lähtötilanteesta 90 ± 15 päivään, erityisesti lipidiprofiilia (LDL, HDL, kokonaiskolesteroli, triglyseridit) ja muita relevantteja testejä (esim. glukoosi/HbA1c, munuaistoiminta, maksatoiminta ALT/AST:n kautta, C-reaktiivinen proteiini, Lp(a)), arvioidakseen metabolista vastetta lipidien alentavaan hoitoon ja tunnistaakseen mahdollisia merkittäviä muutoksia (esim. transaminaasien nousu).

Toimintakyvyn heikentyminen: valinnaisesti arvioida kokonaisfunktionaalinen tulos 90 ± 15 päivässä käyttäen mRS-pisteytystä (muokattu Rankin-asteikko), jos se kerätään seurannan aikana, antaakseen käsityksen potilaan kokonaisneurologisesta tilasta.

PÄÄTEPISTEET

Ensisijaiset:

Sitoutuminen lipidien alentavaan hoitoon, määriteltynä potilaiden prosenttiosuudeksi, jotka ovat sitoutuneita (≥80% määrätyistä annoksista) ja jatkuvia (hoidossa ilman keskeytyksiä) seurannan lopussa. Jatkuvuuden (potilaat, jotka eivät keskeyttäneet hoitoa) ja sitoutumisen (potilaat, jotka noudattivat hoitoa säännöllisesti) määrät voidaan myös harkita erikseen.

Toissijaiset:

Osuus potilaista, jotka saavuttavat LDL-tavoitearvon (esim. <55 mg/dl iskeemisen aivoverenkiertohäiriön potilaille, <40 mg/dl potilaille, jotka ovat jo maksimaalisessa hoidossa jne.) 90 ± 15 päivän seurannassa. Tämä päätepiste heijastaa lipidien alentavan hoidon kokonaistehokkuutta saattaa potilaat suositeltuun tavoitteeseen.

Aivoverenkiertohäiriön (iskeemisen tai hemorragisen), TIA:n tai akuuttien kardiovaskulaaristen tapahtumien (sydäninfarkti tai angina pectoris) uusiutuminen 90 ± 15 päivän sisällä indeksitapahtumasta (yhdistetty päätepiste). Toistuvan iskeemisen aivoverenkiertohäiriön, hemorragisen aivoverenkiertohäiriön ja TIA:n esiintyvyyttä analysoidaan myös erikseen toissijaisina yksittäisinä päätepisteinä.

Kaikkien syiden kuolleisuus 90 ± 15 päivässä. Rinnakkain analysoidaan aivoverenkierron kuolleisuus (kuolemat, jotka johtuvat aivoverenkiertohäiriön tai muiden aivoverenkierron tapahtumien suorista seurauksista) suhteessa muihin syihin johtuvaan kuolleisuuteen.

Lipiditasojen ja muiden laboratorioparametrien muutos lähtötilanteesta 90 ± 15 päivään. Erityisesti LDL:n muutos (jatkuva, mg/dl) on toissijainen päätepiste, joka mittaa vastetta hoitoon; kokonaiskolesterolin, HDL:n, triglyseridien keskimääräisiä muutoksia sekä mahdollisia vaihteluita ALT/AST:ssa, HbA1c:ssa ja muissa saatavilla olevissa merkkiaineissa arvioidaan tehokkuuden ja metabolisen turvallisuuden seurantaan.

Lipidien alentaviin lääkkeisiin liittyvät haittatapahtumat: kliinisesti merkittävien sivuvaikutusten esiintyvyys, joita raportoidaan 90 ± 15 päivän sisällä (esim. myalgiat ilman merkittävää CK:n nousua, fibraattien aiheuttamat ruoansulatuskanavan häiriöt, injektioalueen reaktiot PCSK9-estäjillä jne.). Nämä osallistuvat hoidon siedettävyyden kokonaisarviointiin.

Toimintakyvyn heikentyminen 90 ± 15 päivässä: valinnaisesti arvioitu käyttäen mRS-pisteytystä (muokattu Rankin-asteikko), jos se tallennetaan seurannassa, antaakseen yleiskatsauksen kokonaiskliinisestä tuloksesta.

TUTKIMUKSEN SUUNNITTELU Prospektiivinen havainnointitutkimus lääkeaineilla, monikeskuksellinen. POTILAIDEN MÄÄRÄ Yhteensä 500 potilasta. KOHDEVÄESTÖ Potilaita sisällytetään minkä tahansa iskeemisen aivoverenkiertohäiriön (esim. kardioembolinen, ateroskleroottinen, lakuunari jne.) tai hemorragisen aivoverenkiertohäiriön tai TIA:n etiologisella alatyyppillä.

SISÄLLYTTÄMISKRITEERIT

Sisällyttämiskriteerit: Kaikki henkilöt, jotka täyttävät kaikki seuraavat kriteerit rekisteröinnin aikana, sisällytetään:

• Ikä ≥ 18 vuotta, molemmat sukupuolet.
• Äskettäinen akuutti aivoverenkierron tapahtuma, määriteltynä varmistettu diagnoosi iskeemisestä aivoverenkiertohäiriöstä, hemorragisesta aivoverenkiertohäiriöstä tai TIA:sta, joka on tapahtunut alle 30 päivää ennen rekisteröintiä.
• Lähtötilanteen mitatun LDL-kolesterolin arvon (suora tai laskettu) saatavuus indeksitapahtuman aikana tai sen lähellä.
• Potilaat, joille rutiinikliinisessä käytännössä on osoitettu ja määrätty lipidien alentava hoito toissijaisessa ennaltaehkäisyssä (matalarasvainen ruokavalio, ravintolisät, statiinit, ezetimibi, bempedoehappo, PCSK9-estäjät, fibraatit tai muut lipidien alentavat aineet).
• Potilaan kirjallinen tietoon perustuva suostumus saatu ja allekirjoitettu ennen sisällyttämistä. Jos potilas ei pysty antamaan suostumusta itsenäisesti (esim. afasian, tietoisuuden häiriön vuoksi jne.), tietoon perustuva suostumus saadaan lailliselta edustajalta tai valtuutetulta sovellettavien säädösten mukaisesti.

POISSAOLOKRITEERIT

Poissulkemiskriteerit: Henkilöt, joilla esiintyy vähintään yksi seuraavista olosuhteista, suljetaan pois:

• Saman aikaiset sairaudet tai tilat, jotka estävät 3 kuukauden seurannan: esim. terminaali syöpäsairaus elinajanodotteella <3 kuukautta, vakava kognitiivinen heikentyminen (esim. edistynyt dementia) tai muut olosuhteet, jotka tekevät seurantatietojen saamisen mahdottomaksi; kyvyttömyys ottaa yhteyttä potilaaseen eron jälkeen (esim. ulkomainen potilas, joka ei asu maassa tai jolla ei ole puhelinyhteyksiä).
• Mikä tahansa muu kliininen, psykologinen tai sosiaalinen tila, joka tutkijan arvion mukaan voi vaarantaa potilaan kyvyn sitoutua tutkimukseen tai kerättyjen tietojen luotettavuuden.

TUTKIMUKSEN KESTO JA REKISTERÖINTIAJANKOHTA Jokainen rekisteröity potilas seurataan 90 päivää; siksi viimeinen seurantakäynti tapahtuu noin 3 kuukautta viimeisen potilaan sisällyttämisen jälkeen. Mahdolliset viivästykset huomioiden, kokonaisprojektin kesto (aloituksesta viimeiseen käyntiin) on noin 12 kuukautta. Välianalyysi suoritetaan noin 4 kuukautta tutkimuksen aloittamisen jälkeen.

Rekisteröintikesto: 6 kuukautta Seurantakesto: 3 kuukautta Tutkimuksen kokonaiskesto: 12 kuukautta MUUTTUJAT JA TIETOJEN KERUU Tutkimus edellyttää demografisten, kliinisten, laboratorio-, instrumentaalitietojen ja annettujen hoitojen yksityiskohtien keräämistä.

Erityisesti seurantakäynnillä (joka voidaan suorittaa myös puhelimitse), suoritettuna rutiinikliinisen käytännön mukaisesti 3 kuukautta ± 2 viikkoa, kerätään seuraavat parametrit:

• Potilaan kliininen tila (mRS, mahdolliset uudet aivoverenkierron tapahtumat, haittatapahtumat, muut…)
• Lääkehistoria
• Mahdolliset laboratoriotestit, mukaan lukien lipidiprofiili Tarkemmat tiedot, katso pöytäkirja. Tiedot kerätään potilaiden sairauskertomuksista. HAITTATAPAHTUMIEN TURVALLISUUS-/SÄÄNTELYHALLINTA Kaikki haittatapahtumat kerätään, tallennetaan ja arvioidaan vakavuuden ja suhteen tutkittaviin lääkeaineisiin ja muihin osalta epäiltyjen haittareaktioiden tunnistamiseksi.

Jokainen epäilty haittareaktio raportoidaan kansalliselle pätevyysviranomaiselle (AIFA), riippumatta vakavuudesta, ministeriasetuksen 30.4.2015 ja GVP:n (Good Pharmacovigilance Practices) Moduuli VI:n mukaisen jälkimarkkinoiden lääkevalvonnan prosessin mukaisesti, ilmoittamalla paikalliselle lääkevalvontavirkailijalle sisällytettäväksi kansalliseen lääkevalvontaverkostoon ja tarvittaessa eettiselle toimikunnalle.

TURVALLISUUSLÄHTEET SmPC (Tuoteominaisuuksien yhteenveto). TILASTOLLINEN ANALYYSI JA OTOSKOKO Koska tämä ei ole interventiivinen ylivoimaisuustutkimus ennalta määritellyillä hypoteeseilla, tilastollinen analyysi on pääasiassa kuvaileva, tarkoituksena kvantifioida tulosparametreja ja tutkia yhteyksiä potilaiden ominaisuuksiin.

Muodollista tehon laskentaa ei ole suoritettu; suunniteltu 500 potilaan otos perustui käytännön näkökohtiin ja tavoitteeseen saada kohtuullisen tarkkoja arvioita keskeisistä päätepisteistä ja osallistuvien keskuksiden rekrytointikyvystä. Tämän kokoinen otos mahdollistaa esimerkiksi osuuksien (kuten sitoutumisprosentin) arvioinnin riittävän alhaisella keskivirheellä (noin ±4–5 % noin 50 %:n osuuksille 95 %:n luottamusvälillä).

Kaikki tilastolliset analyysit suoritetaan validoidulla ohjelmistolla (SPSS). P-arvo <0,05 katsotaan tilastollisesti merkitseväksi tutkivissa inferentiaalisissa analyyseissä.

BIBLIOGRAFIA Sillesen H, et al. Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels Investigators. Atorvastatin vähentää kardiovaskulaaristen tapahtumien riskiä potilailla, joilla on kaulavaltimoiden ateroskleroosi: sekundaarinen analyysi Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL) -kokeesta. Stroke. 2008 Dec;39(12):3297-302. doi: 10.1161/STROKEAHA.108.516450.

Mach F, et al. 2025 Focused Update of the 2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias. Eur Heart J. 2025 Aug 29:ehaf190. doi: 10.1093/eurheartj/ehaf190.

Masson W, et al. LDL-C Levels Below 55 mg/dl and Risk of Hemorrhagic Stroke: A Meta-Analysis. J Stroke Cerebrovasc Dis. 2021 Apr;30(4):105655. doi: 10.1016/j.jstrokecerebrovasdis.2021.105655.

Bétrisey S, et al. Lipid-Lowering Therapy and Risk of Hemorrhagic Stroke: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. J Am Heart Assoc. 2024 Feb 20;13(4):e030714. doi: 10.1161/JAHA.123.030714.

Tai SY, et al. Statin use after intracerebral hemorrhage: a 10-year nationwide cohort study. Brain Behav. 2016 May 13;6(8):e00487. doi: 10.1002/brb3.487.

Ribe AR, et al. Statins and Risk of Intracerebral Hemorrhage in Individuals With a History of Stroke. Stroke. 2020 Apr;51(4):1111-9.

ESO. Statins and ICH: ongoing controversy. Saatavilla: https://eso-stroke.org/statins-and-ich-ongoing-controversy Rabob P, Jedsadayanmata A. Suboptimal LDL-C Goal Attainment After Ischemic Stroke and TIA: Prevalence, Determinants, and Clinical Implications. Clinics and Practice. 2025; 15(11):193.

Vandewalle L, Duchi F, Verhelle K, Vanacker P. Suboptimal lipid management in patients with acute ischemic stroke. Clin Neurol Neurosurg. 2023 Jun;229:107717.

Koenig, W., Lorenz, E.S., Beier, L. et al. Retrospective real-world analysis of adherence and persistence to lipid-lowering therapy in Germany. Clin Res Cardiol 113, 812-821 (2024).

Guglielmi V, et al. Effectiveness of adherence to lipid lowering therapy on LDL-cholesterol in patients with very high cardiovascular risk: A real-world evidence study in primary care. Atherosclerosis. 2017 Aug;263:36-41.