COAST Study - Otimização do Colesterol Após Acidente Vascular Cerebral (COAST)

SYNOPSIS TÍTULO DO ESTUDO COAST Study - Otimização do Colesterol após AVC: um estudo prospetivo multicêntrico sobre o controlo do colesterol LDL em doentes com AVC agudo.

ACRÓNIMO COAST (COAST - Cholesterol Optimization After Stroke Trial: um estudo prospetivo multicêntrico sobre o controlo do colesterol LDL em doentes com AVC agudo) PROMOTOR Fundação Hospital Universitário Agostino Gemelli IRCCS L.go Francesco Vito 1, 00168 Roma CRO N/A CO-FINANCIADOR N/A INVESTIGADOR PRINCIPAL Dr. Giovanni Frisullo Chefe, UOSD Neurologia de Emergência ENQUADRAMENTO E FUNDAMENTAÇÃO DO ESTUDO O AVC é a principal causa de incapacidade e uma das principais causas de mortalidade em todo o mundo. Uma proporção significativa de doentes com AVC tem aterosclerose de grandes vasos ou outros fatores de risco vascular; portanto, a gestão agressiva dos lípidos plasmáticos é crucial para a prevenção secundária. Na prática clínica de rotina, a avaliação do perfil lipídico e o controlo da hipercolesterolemia são extremamente variáveis, abrangendo dietas com baixo teor de gordura, vários suplementos ou medicamentos. À luz destas considerações, é necessário um estudo prospetivo em condições reais para avaliar como os doentes com AVC isquémico, AVC hemorrágico ou AIT são geridos no que diz respeito à avaliação do perfil lipídico e ao controlo do LDL-C na prevenção secundária. Este estudo (acrónimo COAST Trial) é um registo observacional multicêntrico que visa documentar: a adesão e persistência dos doentes à terapia hipolipemiante prescrita para prevenção secundária; a proporção de doentes que atingem os alvos terapêuticos de colesterol LDL aos 3 meses; a incidência de recorrência cerebrovascular e mortalidade aos 90 dias, bem como a ocorrência de quaisquer efeitos adversos destas terapias. Esta informação fornecerá um retrato da gestão hipolipemiante pós-AVC/AIT entre centros e identificará áreas de melhoria, oferecendo dados úteis para otimizar as estratégias de prevenção secundária na prática clínica diária.

OBJETIVOS DO ESTUDO

Primário:

Avaliar a adesão e persistência dos doentes à terapia hipolipemiante prescrita para prevenção secundária (dieta com baixo teor de gordura, suplementos, estatinas, ezetimiba, ácido bempedóico, inibidores PCSK9, fibratos ou outros agentes hipolipemiantes) 3 meses após o evento cerebrovascular agudo (AVC isquémico, hemorragia intracerebral ou AIT).

Secundários:

Atingimento do alvo lipídico: determinar a proporção de doentes que, aos 90 ± 15 dias do evento agudo, atingem os objetivos de colesterol LDL pré-definidos (por exemplo, <55 mg/dL para doentes com AVC isquémico, <40 mg/dL para doentes já em terapia hipolipemiante intensiva, etc.).

Recorrência de eventos cerebrovasculares: registar a incidência de novos eventos cerebrovasculares dentro de 90 ± 15 dias do evento índice, incluindo AVC isquémico recorrente, AVC hemorrágico ou AIT. Este objetivo considera um endpoint composto de recorrência cerebrovascular; a incidência de cada tipo de evento (AVC isquémico, AVC hemorrágico, AIT) também será avaliada separadamente.

Ocorrência de eventos cardiovasculares: registar a incidência de eventos cardiovasculares (enfarte agudo do miocárdio, angina instável, doença coronária crítica) atribuíveis a doença aterosclerótica dentro de 90 ± 15 dias do evento índice.

Mortalidade: monitorizar a mortalidade por todas as causas dentro de 90 ± 15 dias e distinguir a proporção de mortes atribuíveis a causas cerebrovasculares (por exemplo, AVC fatal) versus outras causas.

Segurança da terapia hipolipemiante: avaliar a frequência de eventos adversos potencialmente relacionados com a terapia hipolipemiante durante o seguimento de 90 ± 15 dias (por exemplo, eventos musculares como mialgias ou miopatias, elevação das enzimas hepáticas, aparecimento de diabetes, reações no local da injeção para agentes como inibidores PCSK9, etc.) e verificar se é necessária suspensão ou modificação da terapia devido a tais eventos.

Monitorização de parâmetros laboratoriais: monitorizar a evolução dos parâmetros laboratoriais-chave desde a linha de base até aos 90 ± 15 dias, com particular atenção ao perfil lipídico (LDL, HDL, colesterol total, triglicerídeos), e outros testes relevantes (por exemplo, glucose/HbA1c, função renal, função hepática via ALT/AST, proteína C-reativa, Lp(a)), para avaliar a resposta metabólica ao tratamento hipolipemiante e identificar quaisquer alterações significativas (por exemplo, aumentos de transaminases).

Incapacidade funcional: opcionalmente, avaliar o resultado funcional global aos 90 ± 15 dias utilizando a pontuação mRS (escala de Rankin modificada), se recolhida durante o seguimento, para fornecer uma indicação do estado neurológico geral do doente.

ENDPOINTS

Primário:

Adesão à terapia hipolipemiante, definida como a percentagem de doentes que são aderentes (ingestão de ≥80% das doses prescritas) e persistentes (em terapia sem interrupções) no final do seguimento. As taxas de persistência (doentes que não interromperam a terapia) e adesão (doentes que a tomaram regularmente) também podem ser consideradas separadamente.

Secundários:

Proporção de doentes que atingem um valor alvo de LDL (por exemplo, <55 mg/dL para doentes com AVC isquémico, <40 mg/dL para doentes já em terapia máxima, etc.) no seguimento de 90 ± 15 dias. Este endpoint reflete a eficácia global da gestão hipolipemiante em levar os doentes ao alvo recomendado.

Recorrência de AVC (isquémico ou hemorrágico), AIT ou eventos cardiovasculares agudos (enfarte do miocárdio ou angina) dentro de 90 ± 15 dias do evento índice (endpoint composto). A incidência de AVC isquémico recorrente, AVC hemorrágico e AIT também será analisada separadamente como endpoints individuais secundários.

Mortalidade por todas as causas aos 90 ± 15 dias. Em paralelo, a mortalidade cerebrovascular (mortes atribuíveis às consequências diretas de AVC ou outros eventos cerebrovasculares) será analisada em relação à mortalidade por outras causas.

Alteração dos níveis lipídicos e outros parâmetros laboratoriais desde a linha de base até aos 90 ± 15 dias. Em particular, a alteração do LDL (contínua, em mg/dL) será um endpoint secundário que mede a resposta à terapia; as alterações médias no colesterol total, HDL, triglicerídeos, bem como qualquer variação em ALT/AST, HbA1c e outros marcadores disponíveis serão avaliadas para monitorizar a eficácia e segurança metabólica.

Eventos adversos relacionados com medicamentos hipolipemiantes: incidência de efeitos secundários clinicamente relevantes reportados dentro de 90 ± 15 dias (por exemplo, mialgias sem elevação significativa de CK, distúrbios gastrointestinais por fibratos, reações no local da injeção com inibidores PCSK9, etc.). Estes contribuirão para a avaliação global da tolerabilidade da terapia.

Incapacidade funcional aos 90 ± 15 dias: opcionalmente avaliada utilizando a pontuação mRS (escala de Rankin modificada) se captada no seguimento, para fornecer uma visão geral do resultado clínico global.

DESENHO DO ESTUDO Estudo observacional prospetivo com medicamentos, multicêntrico. NÚMERO DE DOENTES 500 doentes no total. POPULAÇÃO-ALVO Serão incluídos doentes com qualquer subtipo etiológico de AVC isquémico (por exemplo, cardioembólico, aterosclerótico, lacunar, etc.) ou AVC hemorrágico ou AIT.

CRITÉRIOS DE INCLUSÃO

Critérios de inclusão: Todos os sujeitos que preencham todos os seguintes critérios no momento da inscrição serão incluídos:

• Idade ≥ 18 anos, ambos os sexos.
• Evento cerebrovascular agudo recente, definido como um diagnóstico confirmado de AVC isquémico, AVC hemorrágico ou AIT ocorrido menos de 30 dias antes da inscrição.
• Disponibilidade de um valor de colesterol LDL basal medido (direto ou calculado) no momento do evento índice ou próximo dele.
• Doentes para quem, na prática clínica de rotina, foi indicada e prescrita uma terapia hipolipemiante para prevenção secundária (dieta com baixo teor de gordura, suplementos, estatinas, ezetimiba, ácido bempedóico, inibidores PCSK9, fibratos ou outros agentes hipolipemiantes).
• Consentimento informado por escrito obtido e assinado pelo doente antes da inclusão. Se o doente não for capaz de fornecer consentimento autonomamente (por exemplo, devido a afasia, comprometimento da consciência, etc.), o consentimento informado será obtido de um representante legal ou procurador, de acordo com os regulamentos aplicáveis.

CRITÉRIOS DE EXCLUSÃO

Critérios de exclusão: Serão excluídos sujeitos que apresentem pelo menos uma das seguintes condições:

• Comorbilidades ou condições que impeçam o seguimento de 3 meses: por exemplo, doença oncológica terminal com esperança de vida <3 meses, comprometimento cognitivo grave (por exemplo, demência avançada) ou outras condições que impossibilitem a obtenção de informações de seguimento; incapacidade de contactar o doente após alta (por exemplo, doente estrangeiro não residente ou sem contactos telefónicos).
• Qualquer outra condição clínica, psicológica ou social que, na opinião do investigador, possa comprometer a capacidade do doente de aderir ao estudo ou a fiabilidade dos dados recolhidos.

DURAÇÃO DO ESTUDO E PERÍODO DE INSCRIÇÃO Cada doente inscrito será seguido durante 90 dias; portanto, a última visita de seguimento ocorrerá aproximadamente 3 meses após a inclusão do último doente. Considerando possíveis atrasos, a duração total do projeto (desde o início até à última visita) é de aproximadamente 12 meses. Uma análise interina será realizada cerca de 4 meses após o início do estudo.

Duração da inscrição: 6 meses Duração do seguimento: 3 meses Duração total do estudo: 12 meses VARIÁVEIS E RECOLHA DE DADOS O estudo prevê a recolha de dados demográficos, clínicos, laboratoriais, instrumentais e detalhes dos tratamentos administrados.

Especificamente, na visita de seguimento (que também pode ser realizada por telefone), realizada de acordo com a prática clínica de rotina aos 3 meses ± 2 semanas, serão recolhidos os seguintes parâmetros:

• Estado clínico do doente (mRS, quaisquer novos eventos cerebrovasculares, eventos adversos, outros…)
• Histórico de medicação
• Quaisquer testes laboratoriais incluindo perfil lipídico Para especificidades, consulte o protocolo. Os dados serão recolhidos dos registos médicos dos doentes. GESTÃO DE SEGURANÇA/REGULATÓRIA DOS EVENTOS ADVERSOS Todos os eventos adversos serão recolhidos, registados e avaliados quanto à gravidade e relação com os medicamentos em estudo e outros, com o objetivo de identificar suspeitas de reações adversas.

Todas as suspeitas de reações adversas serão reportadas à Autoridade Nacional Competente (AIFA), independentemente da gravidade, de acordo com o processo de farmacovigilância pós-comercialização previsto pelo Decreto Ministerial de 30 de abril de 2015 e pelo GVP (Boas Práticas de Farmacovigilância) Módulo VI, notificando o Oficial de Farmacovigilância Local para entrada na Rede Nacional de Farmacovigilância e, quando exigido, o Comité de Ética.

DOCUMENTO DE REFERÊNCIA DE SEGURANÇA RCM (Resumo das Características do Medicamento). ANÁLISE ESTATÍSTICA E DIMENSÃO DA AMOSTRA Como este não é um estudo de superioridade intervencional com hipóteses pré-definidas, a análise estatística será principalmente descritiva, visando quantificar parâmetros de resultado e explorar associações com características dos doentes.

Não foi realizado um cálculo formal de poder; a amostra planeada de 500 doentes foi estabelecida com base em considerações práticas e na intenção de obter estimativas razoavelmente precisas dos endpoints-chave e da capacidade de recrutamento dos centros participantes. Uma amostra deste tamanho permitirá, por exemplo, estimar proporções (como a taxa de adesão) com um erro padrão suficientemente baixo (aproximadamente ±4-5% para proporções em torno de 50% com um intervalo de confiança de 95%).

Todas as análises estatísticas serão realizadas utilizando software validado (SPSS). Um valor p <0,05 será considerado indicativo de significância estatística em análises inferenciais exploratórias.

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