進行性固形腫瘍患者におけるGH2616の安全性、忍容性、薬物動態、および予備的有効性を評価する第1相試験。 (GH2616C102)

包含基準:

- 1. 女性、年齢18歳以上。 2. 以下の2つの観点から、研究者により本試験への参加が適切と判断された者：a. 被験者が本試験の要件を完全に理解し、自発的に書面によるインフォームド・コンセントに署名すること；b. 本試験の投薬要件およびすべての試験関連手順と評価に従うことができること。

3. 以下の条件を満たす腫瘍タイプ:

第Ia相:

組織学または細胞学的に確認された再発または転移性進行性婦人科腫瘍およびトリプルネガティブ乳癌（TNBC）で、TP53の機能喪失型変異が実験室で確認された被験者。これには、高悪性度漿液性卵巣癌（HGSOC）、子宮癌肉腫（UCS）、子宮体癌（EC）およびその他の婦人科腫瘍、ならびにTNBCが含まれるがこれらに限定されない。

第Ib相:

組織学または細胞学的に確認された再発または転移性進行性婦人科腫瘍およびTNBCで、TP53の機能喪失型変異および全ゲノム倍加（WGD）特性が実験室で確認された被験者。これには、HGSOC、UCS、ECおよびその他の婦人科腫瘍、ならびにTNBCが含まれるがこれらに限定されない。 各腫瘍タイプの具体的要件は以下の通り:

1. 高悪性度漿液性卵巣癌：少なくとも1ラインのプラチナ含有化学療法後に進行／再発したプラチナ耐性卵巣癌、または少なくとも2ラインのプラチナ含有化学療法後に進行／再発したプラチナ感受性卵巣癌。 「プラチナ耐性」の定義：腫瘍再発の発見と前回のプラチナ含有レジメンの最終化学療法との間隔が＜6ヶ月であること、または初期治療または再発治療中に腫瘍が進行すること。 「プラチナ感受性」の定義：腫瘍再発の発見と最終化学療法との間隔が≧6ヶ月であること。 間隔は、最終プラチナ薬投与日から疾患進行日までを計算する。
2. 子宮癌肉腫：少なくとも1ラインのプラチナ含有化学療法後に進行／再発したもの。
3. 子宮体癌：少なくとも1ラインのプラチナ含有化学療法後に進行／再発したもの。
4. TNBC：少なくとも1ラインの化学療法後に進行／再発したもの。 注：補助療法を受けた被験者で、治療終了後6ヶ月未満で疾患進行が認められる場合は、第一線療法を受けたとみなすことができる。

4. 予想生存期間≧12週間。 5. Eastern Cooperative Oncology Group（ECOG）performance statusスコア0または1。6. Response Evaluation Criteria in Solid Tumors（RECIST）v1.1に基づき、少なくとも1つの測定可能病変があること。 放射線療法などの局所療法で以前に治療された病変は、局所療法後の明確な進行がない限り、測定可能病変とはみなさない。

7. 被験者はスクリーニング時に十分な重要臓器機能を有していること（要件：スクリーニング前14日以内に輸血、造血刺激剤またはヒトアルブミン製剤の使用なし）。具体的には以下の通りに定義される:

1. 血液検査：好中球絶対数（ANC）≧1.5×10⁹/L；血小板数（PLT）≧100×10⁹/Lまたは検査室正常値以上；ヘモグロビン（HGB）≧90g/L（9g/dL）。
2. 肝機能：血清総ビリルビン（TBIL）≦1.5×正常上限（ULN）。 肝転移または確認されたギルバート症候群の被験者では、TBIL≦3×ULN。 肝転移のない被験者では、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）およびアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）≦2.5×ULN。 肝転移のある被験者では、ALTまたはAST≦5×ULN。
3. 腎機能：Cockcroft-Gault法（付録3：クレアチニンクリアランス計算式）で計算したクレアチニンクリアランス（CLCr）≧60mL/分。
4. 凝固機能：活性化部分トロンボプラスチン時間（APTT）および国際標準化比（INR）≦2×ULN（抗凝固療法を受けている被験者の指標は治療範囲内であること）。

5. 心機能基準：心エコー図（ECHO）で左心室駆出率が50％超であること。

   8. 妊娠可能年齢の女性被験者は、試験薬初回投与前7日以内の血清妊娠検査が陰性でなければならない；妊娠可能な適格被験者は、試験期間中および最終投与後少なくとも3ヶ月間、パートナーとともに信頼性の高い避妊方法（ホルモン法またはバリア法、禁欲など）を使用することに同意しなければならない。 妊娠可能な被験者とは、性的に成熟しており、生物学的に妊娠可能な状態にある者を定義する。

除外基準:

• 1. GH2616錠剤初回投与前21日以内に化学療法を受けた、または投与前28日以内に放射線療法、内分泌療法、免疫療法およびその他の抗腫瘍薬治療を受けた者。以下の抗腫瘍薬または治療については特別規定を設ける:

  1. ニトロソウレアまたはマイトマイシンC：試験薬初回使用前6週間以内；
  2. 経口フルオロピリミジン、低分子標的薬、および抗腫瘍適応を持つ漢方薬：試験薬初回使用前5半減期または14日以内（いずれか短い方）；
  3. 局所緩和放射線療法：試験薬初回使用前14日以内。

  2. 初回投与前28日以内に他の未承認臨床試験薬または治療を受けた者。

  3. 初回投与前の以前の抗腫瘍治療による急性毒性が、National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events（NCI CTCAE）バージョン5.0のGrade1以下または包含基準で指定されたベースラインレベルに回復していない者（研究者が安全性リスクがないと判断する脱毛や疲労などの毒性を除く）。

  4. 安静時12誘導心電図（ECG）検査で平均補正QT間隔（QTc、Fridericiaの補正式使用）＞470ms（臨床的適応があればECG検査頻度を増やしてもよい）。 臨床的に有意な不整脈、伝導障害、および安静時ECG形態異常（完全左脚ブロック、第三度房室ブロックなど）がある者。QTc延長または不整脈イベントのリスクを増加させる可能性のある様々な要因（クラスIII心不全、難治性低カリウム血症、先天性QT延長症候群、家族歴にQT延長症候群の一等親がいることなど）がある者。

  5. 持続的または活動性の感染症がある者、これには以下を含む：活動性B型肝炎（B型肝炎表面抗原（HbsAg）陽性かつB型肝炎ウイルスデオキシリボ核酸（HBV-DNA）＞1000IU/mlまたは2000cps/ml）；C型肝炎ウイルスに感染している者（HCV抗体陽性かつHCV-RNA＞正常上限と定義）。

  6. 症状性または活動性進行性の中枢神経系（CNS）転移がある者。 7. 制御不能な併存疾患がある者、例えば:

  1. 研究治療開始前14日以内の重篤な感染症、これには感染症による入院、菌血症、または重篤な肺炎合併症を含むがこれらに限定されない；または研究治療開始前2週間以内に治療的静脈内抗生物質を受けた者。 生検のための予防的抗生物質を使用している被験者は登録可能；
  2. 研究治療開始前6ヶ月以内にニューヨーク心臓協会機能分類≧IIIを満たす心不全がある者；
  3. 治療開始前5年以内または同時に他の悪性腫瘍がある者（根治的に治療され、疾患再発の証拠がない非黒色腫皮膚基底細胞癌または扁平上皮癌、乳房／子宮頸部上皮内癌、表在性膀胱癌などの上皮内癌を除く）；
  4. 現在または過去に癌性髄膜炎、脊髄圧迫などの病歴がある被験者；
  5. 研究治療開始前7日以内に制御不能な高血圧がある者（複数の降圧薬治療下でも収縮期血圧≧160mmHgまたは拡張期血圧≧100mmHgと定義）；
  6. 研究治療開始前6ヶ月以内の動脈血栓塞栓性イベント（急性心筋梗塞、脳血管障害、または一過性脳虚血発作）がある者；
  7. 腫瘍が周囲の重要臓器または血管（縦隔大血管、上大静脈、気管、食道など）に浸潤している、または気管食道瘻または食道胸膜瘻を発症するリスクがある者；
  8. 食道または気管腔内ステント留置後；
  9. 研究治療開始前6ヶ月以内に胃腸穿孔および／または瘻孔の病歴がある者；
  10. 制御不能な胸水、心嚢液、または腹水で繰り返しドレナージを必要とする者（月1回以上）；

  11. 制御不能な腫瘍関連疼痛、または安定した疼痛治療計画がない者。 8. GH2616錠剤またはその製剤成分にアレルギーがある者。 9. 経口薬の吸収に重大な影響を与える状態がある者（嚥下不能、慢性下痢、腸閉塞など）。

      10. 重篤な基礎肺疾患またはその病歴がある者（重篤な慢性閉塞性肺疾患、治癒していない間質性肺疾患、治癒していない急性または慢性感染性肺炎、肺移植など）。

      11. 初回投与前14日または5半減期以内（いずれか長い方）にP-糖タンパク質（P-gp）の強力な阻害剤および強力な誘導剤を使用した者。

      12. 妊娠中または授乳中の女性。 13. 同種臓器移植および同種造血幹細胞移植の既知の病歴がある者。

      14. 初回投与前28日以内に大手術（開頭術、開胸術、開腹術、血管インターベンション手術）を受けた、または未治癒の創傷、潰瘍、または骨折がある者。 注：孤立性病変に対する緩和目的の局所外科治療は許容される。

      15. 明確な精神障害の既往歴があり、治療のために服薬している者。

      16. KIF18A阻害剤による以前の治療歴がある者。 17. POLEホットスポット変異、dMMR/MSI-H、または同定可能なハイパーミュテーターフェノタイプがある者。

      18. 研究者が、その他の理由により被験者が本臨床試験に参加するのに適切でないと判断した者。