고형암 진행 환자를 대상으로 GH2616의 안전성, 내약성, 약동학 및 예비 효능을 평가하는 1상 임상시험 (GH2616C102)

포함 기준:

- 1. 여성, 만 18세 이상. 2. 연구자가 다음 두 가지 측면에서 본 연구 참여에 적합하다고 평가한 경우: a. 대상자가 본 연구의 요구사항을 완전히 이해하고 자발적으로 서면 동의서에 서명함; b. 본 연구의 투약 요구사항과 모든 연구 관련 절차 및 평가를 준수할 수 있음.

3. 다음 조건을 충족하는 종양 유형:

1a상:

조직학 또는 세포학적으로 확인된 재발 또는 전이성 진행성 부인과 종양 및 삼중 음성 유방암(TNBC)으로, 실험실에서 확인된 TP53 기능 상실 돌연변이를 가진 대상자, 이는 고등급 장액성 난소암(HGSOC), 자궁 카르시노사르코마(UCS), 자궁내막암(EC) 및 기타 부인과 종양과 TNBC를 포함하나 이에 국한되지 않음.

1b상:

조직학 또는 세포학적으로 확인된 재발 또는 전이성 진행성 부인과 종양 및 TNBC으로, 실험실에서 확인된 TP53 기능 상실 돌연변이와 게놈 배가(WGD) 특성을 가진 대상자, 이는 HGSOC, UCS, EC 및 기타 부인과 종양과 TNBC를 포함하나 이에 국한되지 않음. 각 종양 유형에 대한 구체적 요구사항은 다음과 같음:

1. 고등급 장액성 난소암: 백금 함유 화학요법 최소 1차 요법 후 진행/재발한 백금 내성 난소암, 또는 백금 함유 화학요법 최소 2차 요법 후 진행/재발한 백금 감수성 난소암. "백금 내성"의 정의: 종양 재발 발견과 이전 백금 함유 요법의 마지막 화학요법 사이 간격이 <6개월인 경우, 또는 초기 치료 또는 재발 치료 중 종양이 진행하는 경우. "백금 감수성"의 정의: 종양 재발 발견과 마지막 화학요법 사이 간격이 ≥6개월인 경우. 간격은 마지막 백금 약물 치료일로부터 질병 진행일까지 계산해야 함.
2. 자궁 카르시노사르코마: 백금 함유 화학요법 최소 1차 요법 후 진행/재발함.
3. 자궁내막암: 백금 함유 화학요법 최소 1차 요법 후 진행/재발함.
4. TNBC: 화학요법 최소 1차 요법 후 진행/재발함. 참고: 보조 요법을 받고 치료 종료 후 6개월 미만 내에 질병 진행이 있는 대상자는 1차 요법을 받은 것으로 간주될 수 있음.

4. 예상 생존 기간 ≥ 12주. 5. 동부 협동 종양학 그룹(ECOG) 수행 상태 점수 0 또는 1. 6. 고형 종양 반응 평가 기준(RECIST) v1.1에 따라 측정 가능한 병소가 최소 1개 있음. 방사선 치료와 같은 국소 치료를 받은 이전 병소는 국소 치료 후 명확한 진행이 없는 한 측정 가능한 병소로 간주되지 않음.

7. 대상자가 선별 시 충분한 주요 장기 기능을 가짐(요구사항: 선별 14일 이내 수혈 없음, 조혈 자극제 또는 인간 알부민 제제 사용 없음), 구체적으로 다음과 같이 정의됨:

1. 혈액 검사: 절대 호중구 수(ANC) ≥1.5 × 10⁹/L; 혈소판 수(PLT) ≥100 × 10⁹/L 또는 실험실 정상값 이상; 헤모글로빈(HGB) ≥90 g/L(9 g/dL).
2. 간 기능: 혈청 총 빌리루빈(TBIL) ≤ 1.5 × 상한 정상치(ULN). 간 전이 또는 확인된 길버트 증후군이 있는 대상자의 경우, TBIL ≤ 3 × ULN. 간 전이가 없는 대상자의 경우, 알라닌 아미노전이효소(ALT) 및 아스파르테이트 아미노전이효소(AST) ≤ 2.5 × ULN. 간 전이가 있는 대상자의 경우, ALT 또는 AST ≤ 5 × ULN.
3. 신장 기능: Cockcroft-Gault 방법(부록 3: 크레아티닌 청소율 계산 공식)으로 계산된 크레아티닌 청소율(CLCr) ≥ 60 mL/min.
4. 응고 기능: 활성화 부분 트롬보플라스틴 시간(APTT) 및 국제 표준화 비율(INR) ≤ 2 × ULN(항응고제 치료를 받는 대상자의 지표는 치료 범위 내).

5. 심장 기능 기준: 심초음파(ECHO)에서 좌심실 박출률이 50% 이상으로 나타남.

   8. 가임기 여성 대상자의 경우, 연구 약물 첫 사용 7일 이내 혈청 임신 검사가 음성이어야 함; 가임 가능 대상자는 시험 중 및 마지막 투약 후 최소 3개월 동안 파트너와 함께 신뢰할 수 있는 피임 방법(호르몬 또는 장벽 방법 또는 금욕 등)을 사용하기로 동의해야 함. 가임 가능 대상자는 성적으로 성숙하고 생물학적 잠재적 가임력을 가진 것으로 정의됨.

제외 기준:

• 1. GH2616 정제 첫 투여 21일 이내에 화학요법을 받았거나, 첫 투여 28일 이내에 방사선 치료, 내분비 치료, 면역 요법 및 기타 항종양 약물 치료를 받았으며, 다음 항종양 약물 또는 치료에 대해 특별 규정이 있음:

  1. 니트로소우레아 또는 미토마이신 C: 연구 약물 첫 사용 6주 이내;
  2. 경구 플루오로피리미딘, 소분자 표적 약물, 항종양 적응증의 전통 한약: 연구 약물 첫 사용 5 반감기 또는 14일 이내(더 짧은 기간);
  3. 국소 완화 방사선 치료: 연구 약물 첫 사용 14일 이내.

  2. 첫 투여 28일 이내에 다른 미승인 임상 연구 약물 또는 치료를 받음.

  3. 첫 투여 전 이전 항종양 치료로 인한 급성 독성이 국립 암 연구소 일반 부작용 용어 기준(NCI CTCAE) 5.0판의 등급 1 이하 또는 포함 기준에 명시된 기준 수준으로 회복되지 않음(연구자가 안전 위험이 없다고 판단하는 탈모 및 피로와 같은 독성 제외).

  4. 안정 시 12-유도 심전도(ECG) 검사에서 평균 수정 QT 간격(QTc, Fridericia 보정 공식 사용) > 470 ms(임상적 징후가 있는 경우 ECG 검사 빈도를 증가시킬 수 있음). 다양한 임상적으로 유의한 부정맥, 전도 및 안정 시 ECG 형태 이상, 예를 들어 완전 좌각 차단, 3도 방실 차단 등. QTc 연장 또는 부정맥 사건 위험을 증가시킬 수 있는 다양한 요인, 예를 들어 3급 심부전, 불응성 저칼륨혈증, 선천성 장 QT 증후군, 가족력에 장 QT 증후군이 있는 1촌.

  5. 지속적이거나 활동성 감염이 있음, 포함: 활동성 B형 간염(B형 간염 표면 항원(HbsAg) 양성 및 B형 간염 바이러스 디옥시리보핵산(HBV-DNA) > 1000 IU/ml 또는 2000 cps/ml]; C형 간염 바이러스 감염 환자(HCV 항체 양성 및 HCV-RNA > 상한 정상치로 정의).

  6. 증상이 있거나 활동적으로 진행하는 중추 신경계(CNS) 전이. 7. 통제되지 않는 동반 질환, 예를 들어:

  1. 연구 치료 시작 14일 이내 중증 감염, 포함하나 이에 국한되지 않음: 감염으로 인한 입원, 균혈증, 또는 중증 폐렴 합병증; 또는 연구 치료 시작 2주 이내 치료적 정맥 항생제 투여. 생검을 위해 예방적 항생제를 사용하는 대상자는 등록 가능;
  2. 연구 치료 시작 6개월 이내 뉴욕 심장 협회 기능 등급 ≥III을 충족하는 심부전;
  3. 치료 시작 5년 이내 또는 동시에 다른 악성 종양이 있음(근치적 치료를 받고 질병 재발 증거가 없는 비흑색종 피부 기저 세포암 또는 편평 세포암, 유방/자궁경부 상피내암, 표재성 방광암 등 상피내암 제외);
  4. 현재 또는 과거에 악성 수막염, 척수 압박 등의 병력이 있는 대상자;
  5. 연구 치료 시작 7일 이내 통제되지 않는 고혈압, 다중 항고혈압제 치료 중에도 수축기 혈압 ≥ 160 mmHg 또는 이완기 혈압 ≥ 100 mmHg로 정의;
  6. 연구 치료 시작 6개월 이내 모든 동맥 혈전색전증 사건, 포함: 급성 심근 경색, 뇌혈관 사고, 또는 일과성 허혈 발작;
  7. 종양이 주변 주요 장기 또는 혈관(예: 종격동 대혈관, 상대정맥, 기관, 식도 등)을 침범하거나, 식도기관루 또는 식도흉막루 발생 위험이 있음;
  8. 식도 또는 기관 내강 스텐트 삽입 후;
  9. 연구 치료 시작 6개월 이내 위장관 천공 및/누공 병력;
  10. 반복적 배액(월 1회 이상)이 필요한 통제되지 않는 흉막 삼출, 심막 삼출, 또는 복수;

  11. 통제되지 않는 종양 관련 통증, 또는 안정된 통증 치료 계획이 없음. 8. GH2616 정제 또는 그 제형 성분에 알레르기 반응이 있음. 9. 경구 약물 흡수에 중대한 영향을 미치는 경우, 예를 들어 삼킴 곤란, 만성 설사, 장 폐색.

      10. 대상자가 중증 기저 폐 질환 또는 병력이 있음, 예를 들어 중증 만성 폐쇄성 폐질환, 치유되지 않은 간질성 폐질환, 치유되지 않은 급성 또는 만성 감염성 폐렴, 폐 이식 등.

      11. 첫 투여 14일 또는 5 반감기 이내(더 긴 기간) P-당단백질(P-gp) 강력 억제제 및 강력 유도체 사용.

      12. 임신 중이거나 수유 중인 여성. 13. 알려진 동종 장기 이식 및 동종 조혈 줄기세포 이식 병력.

      14. 첫 투여 28일 이내 주요 수술(두개 절개술, 흉부 절개술, 복부 절개술, 혈관 중재 수술)을 받았거나, 치유되지 않은 상처, 궤양, 또는 골절이 있음. 참고: 완화 목적으로 고립 병소에 대한 국소 수술 치료는 허용 가능.

      15. 명확한 정신 장애 병력 및 치료를 위한 약물 복용.

      16. 이전 KIF18A 억제제 치료. 17. POLE 열점 돌연변이, dMMR/MSI-H, 또는 식별 가능한 고돌연변이 표현형이 있음.

      18. 연구자가 다른 이유로 대상자가 본 임상 연구 참여에 적합하지 않다고 판단함.