Een fase 1-studie om de veiligheid, verdraagbaarheid, farmacokinetiek en preliminaire werkzaamheid van GH2616 te evalueren bij proefpersonen met gevorderde solide tumoren. (GH2616C102)

Inclusiecriteria:

- 1. Vrouwelijk, leeftijd ≥18 jaar.
2. Beoordeeld door de onderzoeker als geschikt voor deelname aan deze studie in de volgende twee aspecten: a.
De proefpersoon begrijpt de vereisten van deze studie volledig en ondertekent vrijwillig een schriftelijk geïnformeerd toestemmingsformulier; b.
Kan voldoen aan de medicatievereisten van deze studie en alle studiegerelateerde procedures en beoordelingen.

3. Tumortypen die aan de volgende voorwaarden voldoen:

Fase Ia:

Proefpersonen met recidiverende of gemetastaseerde gevorderde gynaecologische tumoren en triple-negatieve borstkanker (TNBC) bevestigd door histologie of cytologie en laboratoriumbevestigde functioneel verliesmutatie van TP53, inclusief maar niet beperkt tot hooggradig sereus ovariumcarcinoom (HGSOC), uterus carcinosarcoom (UCS), endometriumcarcinoom (EC) en andere gynaecologische tumoren, en TNBC.

Fase Ib:

Proefpersonen met recidiverende of gemetastaseerde gevorderde gynaecologische tumoren en TNBC bevestigd door histologie of cytologie en laboratoriumbevestigde functioneel verliesmutatie van TP53 en genoomverdubbeling (WGD) kenmerken, inclusief maar niet beperkt tot HGSOC, UCS, EC en andere gynaecologische tumoren, en TNBC.
Specifieke vereisten voor elk tumortype zijn als volgt:

1. Hooggradig sereus ovariumcarcinoom: Platinum-resistent ovariumcarcinoom dat is geprogresseerd/recidiveerd na ten minste één lijn platinum-bevattende chemotherapie, of platinum-gevoelig ovariumcarcinoom dat is geprogresseerd/recidiveerd na ten minste twee lijnen platinum-bevattende chemotherapie.
   De definitie van "platinum-resistent" is: het interval tussen de ontdekking van tumorrecidief en de laatste chemotherapie van het vorige platinum-bevattende regime is <6 maanden, of de tumor progresseert tijdens initiële behandeling of recidiefbehandeling.
   De definitie van "platinum-gevoelig" is: het interval tussen de ontdekking van tumorrecidief en de laatste chemotherapie is ≥6 maanden.
   Het interval moet worden berekend vanaf de datum van de laatste platinum-medicatiebehandeling tot de datum van ziekteprogressie.
2. Uterus carcinosarcoom: Geprogresseerd/recidiveerd na ten minste één lijn platinum-bevattende chemotherapie.
3. Endometriumcarcinoom: Geprogresseerd/recidiveerd na ten minste één lijn platinum-bevattende chemotherapie.
4. TNBC: Geprogresseerd/recidiveerd na ten minste één lijn chemotherapie.
   Opmerking: Proefpersonen die adjuvante therapie ontvangen en ziekteprogressie hebben binnen minder dan 6 maanden na het einde van de behandeling, kunnen worden beschouwd als eerste lijnstherapie te hebben ontvangen.

4. Verwachte overlevingstijd ≥ 12 weken.
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status score 0 of 1. 6. Volgens Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) v1.1 is er ten minste 1 meetbare laesie.
Laesies die eerder zijn behandeld met lokale therapie zoals radiotherapie worden niet als meetbare laesies beschouwd, tenzij er definitieve progressie is na lokale therapie.

7. Proefpersonen hebben voldoende vitale orgaanfunctie bij screening (vereiste: geen bloedtransfusie, geen gebruik van hematopoëtische stimulatoren of humane albuminepreparaten binnen 14 dagen voor screening), specifiek gedefinieerd als volgt:

1. Bloedbeeld: Absolute neutrofielentelling (ANC) ≥1,5 × 10⁹/L; Bloedplaatjestelling (PLT) ≥100 × 10⁹/L of groter dan de laboratoriumnormaalwaarde; Hemoglobine (HGB) ≥90 g/L (9 g/dL).
2. Leverfunctie: Serum totaal bilirubine (TBIL) ≤ 1,5 × bovengrens normaal (ULN).
   Voor proefpersonen met levermetastasen of bevestigd Gilbert-syndroom, TBIL ≤ 3 × ULN.
   Voor proefpersonen zonder levermetastasen, alanine-aminotransferase (ALT) en aspartaat-aminotransferase (AST) ≤ 2,5 × ULN.
   Voor proefpersonen met levermetastasen, ALT of AST ≤ 5 × ULN.
3. Nierfunctie: Creatinineklaring (CLCr) berekend met de Cockcroft-Gault-methode (Bijlage 3: Creatinineklaring Berekening Formule) ≥ 60 mL/min.
4. Stollingsfunctie: Geactiveerde partiële tromboplastinetijd (APTT) en internationaal genormaliseerde ratio (INR) ≤ 2 × ULN (indicatoren van proefpersonen die antistollingstherapie ontvangen zijn binnen het therapeutische bereik).

5. Hartfunctiestandaard: Echocardiogram (ECHO) toont linker ventrikel ejectiefractie groter dan 50%.

   8. Serum zwangerschapstest van vrouwelijke proefpersonen in de vruchtbare leeftijd binnen 7 dagen voor het eerste gebruik van het studiegeneesmiddel moet negatief zijn; in aanmerking komende proefpersonen met vruchtbaarheid moeten akkoord gaan met het gebruik van betrouwbare anticonceptiemethoden (hormonale of barrièremethoden of onthouding, etc.) met hun partners tijdens de proef en gedurende ten minste 3 maanden na de laatste dosis.
   Een proefpersoon met vruchtbaarheid wordt gedefinieerd als seksueel volwassen en met biologisch potentieel voor vruchtbaarheid.

Exclusiecriteria:

• 1. Chemotherapie ontvangen binnen 21 dagen voor de eerste toediening van GH2616 tabletten, of radiotherapie, endocriene therapie, immunotherapie en andere antitumor medicatiebehandelingen ontvangen binnen 28 dagen ervoor, en speciale regelingen worden gemaakt voor de volgende antitumor medicijnen of behandelingen:

  1. Nitrosouree of mitomycine C: binnen 6 weken voor het eerste gebruik van het studiegeneesmiddel;
  2. Orale fluoropyrimidines, kleine molecuul gerichte medicijnen, en traditionele Chinese geneeskunde met antitumor indicaties: binnen 5 halfwaardetijden of 14 dagen voor het eerste gebruik van het studiegeneesmiddel (afhankelijk van wat korter is);
  3. Lokale palliatieve radiotherapie: binnen 14 dagen voor het eerste gebruik van het studiegeneesmiddel.

  2. Andere niet-geregistreerde klinische onderzoeksmedicijnen of behandelingen ontvangen binnen 28 dagen voor de eerste toediening.

  3. Acute toxiciteit veroorzaakt door eerdere antitumorbehandeling voor de eerste toediening is niet hersteld tot ≤ Graad 1 van de National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) versie 5.0 of het basislijnniveau gespecificeerd in de inclusiecriteria (behalve toxiciteit zoals alopecia en vermoeidheid die de onderzoeker beoordeelt als geen veiligheidsrisico).

  4. Gemiddeld gecorrigeerd QT-interval (QTc, gebruikmakend van Fridericia's correctieformule) > 470 ms in rustende 12-afleidingen elektrocardiogram (ECG) onderzoek (ECG-testfrequentie kan worden verhoogd als er klinische indicaties zijn).
  Verschillende klinisch significante aritmieën, geleiding, en rustende ECG morfologische afwijkingen, zoals volledig linker bundeltakblok, derdegraads hartblok, etc. Verschillende factoren die het risico op QTc-verlenging of aritmische gebeurtenissen kunnen verhogen, zoals Klasse III hartfalen, refractaire hypokaliëmie, congenitaal lang QT-syndroom, en eerstegraads familieleden met lang QT-syndroom in de familiegeschiedenis.

  5. Aanhoudende of actieve infectie hebben, inclusief: Actieve hepatitis B (hepatitis B oppervlakte-antigeen (HbsAg) positief en hepatitis B virus deoxyribonucleïnezuur (HBV-DNA) > 1000 IU/ml of 2000 cps/ml); Patiënten geïnfecteerd met hepatitis C virus (gedefinieerd als positieve HCV-antilichaam en HCV-RNA > bovengrens normaal).

  6. Symptomatische of actieve progressieve centrale zenuwstelsel (CZS) metastase.
  7. Ongecontroleerde gelijktijdige ziekten, zoals:

  1. Ernstige infectie binnen 14 dagen voor aanvang studiebehandeling, inclusief maar niet beperkt tot ziekenhuisopname voor infectie, bacteriëmie, of ernstige pneumonie complicaties; of therapeutische intraveneuze antibiotica ontvangen binnen twee weken voor aanvang studiebehandeling.
     Proefpersonen die profylactische antibiotica gebruiken voor biopsie kunnen worden geïncludeerd;
  2. Hartfalen voldoen aan New York Heart Association functionele klasse ≥III binnen 6 maanden voor aanvang studiebehandeling;
  3. Andere maligne tumoren hebben binnen 5 jaar voor aanvang behandeling of tegelijkertijd (behalve in situ kankers zoals niet-melanoom huid basaalcelcarcinoom of plaveiselcelcarcinoom, borst/cervixcarcinoom in situ, oppervlakkige blaaskanker, etc. die radicaal zijn behandeld en geen bewijs hebben van ziekterecidief);
  4. Proefpersonen met huidige of eerdere geschiedenis van carcinomateuze meningitis, ruggemergcompressie, etc.;
  5. Ongecontroleerde hypertensie binnen 7 dagen voor aanvang studiebehandeling, gedefinieerd als systolische bloeddruk ≥ 160 mmHg of diastolische bloeddruk ≥ 100 mmHg zelfs onder behandeling met meerdere antihypertensiva;
  6. Elke arteriële trombo-embolische gebeurtenis binnen 6 maanden voor aanvang studiebehandeling, inclusief acuut myocardinfarct, cerebrovasculair accident, of voorbijgaande ischemische aanval;
  7. Tumor dringt door in omringende vitale organen of bloedvaten (zoals mediastinale grote vaten, vena cava superior, trachea, slokdarm, etc.), of er is risico op ontwikkeling van esofagotracheale fistel of esofagopleurale fistel;
  8. Na slokdarm- of trachealumen stentimplantatie;
  9. Geschiedenis van gastro-intestinale perforatie en/of fistel binnen 6 maanden voor aanvang studiebehandeling;
  10. Ongecontroleerd pleuravocht, pericardvocht, of ascites dat herhaalde drainage vereist (eens per maand of vaker);

  11. Ongecontroleerde tumorgerelateerde pijn, of geen stabiel pijnbehandelingsplan.
      8. Allergisch voor GH2616 tabletten of zijn formulatiecomponenten.
      9. Hebben significante impact op orale medicatieabsorptie, zoals onvermogen om te slikken, chronische diarree, en darmobstructie.

      10. Proefpersonen hebben ernstige onderliggende longziekte of geschiedenis, zoals ernstige chronische obstructieve longziekte, niet-genezen interstitiële longziekte, niet-genezen acute of chronische infectieuze pneumonie, longtransplantatie, etc.

      11. Gebruik van sterke remmers en sterke inductoren van P-glycoproteïne (P-gp) binnen 14 dagen of 5 halfwaardetijden voor de eerste toediening (afhankelijk van wat langer is).

      12. Zwangere of zogende vrouwen.
      13. Bekende geschiedenis van allogene orgaantransplantatie en allogene hematopoëtische stamceltransplantatie.

      14. Onderworpen aan grote chirurgische ingrepen (craniotomie, thoracotomie, laparotomie, vasculaire interventiechirurgie) binnen 28 dagen voor de eerste toediening, of hebben niet-genezen wonden, zweren, of fracturen.
      Opmerking: Lokale chirurgische behandeling voor geïsoleerde laesies met palliatief doel is acceptabel.

      15. Eerdere geschiedenis van duidelijke psychische stoornis en medicatie innemen voor behandeling.

      16. Eerdere behandeling met KIF18A-remmer.
      17. Hebben POLE hotspot mutatie, dMMR/MSI-H, of identificeerbaar hypermutator fenotype.

      18. De onderzoeker acht dat de proefpersoon om andere redenen niet geschikt is om deel te nemen aan deze klinische studie.