Fasen 1 -tutkimus GH2616:n turvallisuuden, siedettävyyden, farmakokinetiikan ja alustavan tehon arvioimiseksi edenneen kiinteän kasvaimen omaavilla potilailla. (GH2616C102)

Ottokriteerit:

- 1. Nainen, ikä ≥18 vuotta. 2. Tutkijan arvioima soveltuvaksi osallistumaan tähän tutkimukseen seuraavien kahden näkökohdan perusteella: a. Koehenkilö ymmärtää täysin tämän tutkimuksen vaatimukset ja allekirjoittaa vapaaehtoisesti kirjallisen tietoon perustuvan suostumuksen; b. Kykenee noudattamaan tämän tutkimuksen lääkitysvaatimuksia sekä kaikkia tutkimukseen liittyviä menettelyjä ja arviointeja.

3. Syöpätyypit, jotka täyttävät seuraavat ehdot:

Vaihe Ia:

Koehenkilöt, joilla on histologisesti tai sytologisesti varmistettu uusiutunut tai etäpesäkkeellinen edistynyt gynekologinen kasvain sekä kolminkertaisesti negatiivinen rintasyöpä (TNBC) ja laboratoriovarmistettu TP53:n toiminnallisen menetyksen mutaatio, mukaan lukien mutta ei rajoittuen korkea-asteiseen seroosiin munasarjasyöpään (HGSOC), kohtusyöpäsarkoomaan (UCS), kohdun limakalvosyöpään (EC) ja muihin gynekologisiin kasvaimiin, sekä TNBC.

Vaihe Ib:

Koehenkilöt, joilla on histologisesti tai sytologisesti varmistettu uusiutunut tai etäpesäkkeellinen edistynyt gynekologinen kasvain sekä TNBC ja laboratoriovarmistettu TP53:n toiminnallisen menetyksen mutaatio ja genomin kaksinkertaistumisominaisuus (WGD), mukaan lukien mutta ei rajoittuen HGSOC, UCS, EC ja muihin gynekologisiin kasvaimiin, sekä TNBC. Kunkin syöpätyypin erityisvaatimukset ovat seuraavat:

1. Korkea-asteinen seroosi munasarjasyöpä: Platinakestävä munasarjasyöpä, joka on edennyt/uusiutunut vähintään yhden platinapitoisen kemoterapian linjan jälkeen, tai platinaherkkä munasarjasyöpä, joka on edennyt/uusiutunut vähintään kahden platinapitoisen kemoterapian linjan jälkeen. "Platinakestävä" määritellään: Aikaväli kasvaimen uusiutumisen havaitsemisen ja edellisen platinapitoisen hoidon viimeisen kemoterapian välillä on <6 kuukautta, tai kasvain etenee alkuhoito- tai uusiutumishoidon aikana. "Platinaherkkä" määritellään: Aikaväli kasvaimen uusiutumisen havaitsemisen ja viimeisen kemoterapian välillä on ≥6 kuukautta. Aikaväli lasketaan viimeisen platinakemoterapian päivämäärästä taudin etenemisen päivämäärään.
2. Kohtusyöpäsarkooma: Edennyt/uusiutunut vähintään yhden platinapitoisen kemoterapian linjan jälkeen.
3. Kohdun limakalvosyöpä: Edennyt/uusiutunut vähintään yhden platinapitoisen kemoterapian linjan jälkeen.
4. TNBC: Edennyt/uusiutunut vähintään yhden kemoterapian linjan jälkeen. Huomio: Adjuvanttihoidon saaneet koehenkilöt, joilla on taudin eteneminen alle 6 kuukauden kuluessa hoidon päättymisestä, voidaan katsoa saaneen ensimmäisen linjan hoitoa.

4. Odotettu elinaika ≥ 12 viikkoa. 5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) toimintakykyasteikko 0 tai 1. 6. Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) v1.1 mukaisesti vähintään 1 mitattava leesio. Paikallisesti hoidetut leesiot, kuten sädehoidolla, eivät ole mitattavia leesioita, paitsi jos paikallisen hoidon jälkeen on varmistettu eteneminen.

7. Koehenkilöllä on riittävä elintärkeiden elinten toiminta seulonnassa (vaatimus: ei verensiirtoa, ei verenmuodostuksen stimulaattoreiden tai ihmisen albumiini-valmisteiden käyttöä 14 päivää ennen seulontaa), erityisesti määriteltynä seuraavasti:

1. Verenkuva: Absoluuttinen neutrofiilimäärä (ANC) ≥1.5 × 10⁹/L; Trombosyytit (PLT) ≥100 × 10⁹/L tai suurempi kuin laboratorion normaalipitoisuus; Hemoglobiini (HGB) ≥90 g/L (9 g/dL).
2. Maksatoiminta: Seerumin kokonaisbilirubiini (TBIL) ≤ 1.5 × yläraja (ULN). Koehenkilöille, joilla on maksan etäpesäkkeitä tai varmistettu Gilbertin oireyhtymä, TBIL ≤ 3 × ULN. Koehenkilöille ilman maksan etäpesäkkeitä, alaniiniaminotransferaasi (ALT) ja aspartaattiaminotransferaasi (AST) ≤ 2.5 × ULN. Koehenkilöille, joilla on maksan etäpesäkkeitä, ALT tai AST ≤ 5 × ULN.
3. Munuaistoiminta: Kreatiniinin puhdistuma (CLCr) laskettuna Cockcroft-Gault-menetelmällä (Liite 3: Kreatiniinin puhdistuman laskentakaava) ≥ 60 mL/min.
4. Hyytymistoiminta: Aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika (APTT) ja kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) ≤ 2 × ULN (antikoagulanttihoidon saavien koehenkilöiden indikaattorit ovat hoitoalueella).

5. Sydämen toiminnan standardi: EKOKardiogrammi (ECHO) osoittaa vasemman kammion ejektiofraktion yli 50%.

   8. Lastenlapsi-ikäisten naispuolisten koehenkilöiden seerumin raskaustesti 7 päivän kuluessa ennen tutkimuslääkkeen ensimmäistä käyttöä on oltava negatiivinen; hedelmälliset kelvolliset koehenkilöt ovat suostuttava käyttämään luotettavia ehkäisykeinoja (hormonaaliset tai esteelliset menetelmät tai pidättyminen yms.) kumppanin kanssa kokeen aikana ja vähintään 3 kuukautta viimeisen annoksen jälkeen. Hedelmällinen koehenkilö määritellään sukukypsäksi ja biologisesti potentiaalisesti hedelmälliseksi.

Poisottokriteerit:

• 1. Saatu kemoterapiaa 21 päivän kuluessa ennen GH2616-tablettien ensimmäistä annostelua, tai saatu sädehoitoa, endokriinihoidon, immunohoidon ja muuta syöpälääkehoitoa 28 päivän kuluessa ennen, ja seuraaville syöpälääkkeille tai hoidoille on tehty erityismääräyksiä:

  1. Nitrosoureaa tai mitomysiini C:tä: 6 viikon kuluessa ennen tutkimuslääkkeen ensimmäistä käyttöä;
  2. Suun kautta otettavia fluoropyrimidiinejä, pieni molekyylikohdennettuja lääkkeitä ja perinteistä kiinalaista lääkitystä syöpäindikaatioilla: 5 puoliintumisajan tai 14 päivän kuluessa ennen tutkimuslääkkeen ensimmäistä käyttöä (kumpi on lyhyempi);
  3. Paikallista palliatiivista sädehoitoa: 14 päivän kuluessa ennen tutkimuslääkkeen ensimmäistä käyttöä.

  2. Saatu muita ei-markkinoilla olevia kliinisiä tutkimuslääkkeitä tai hoitoja 28 päivän kuluessa ennen ensimmäistä annostelua.

  3. Aiemman syöpähoidon aiheuttama akuutti myrkyllisyys ennen ensimmäistä annostelua ei ole palautunut ≤ National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) version 5.0 tasolle 1 tai ottokriteereissä määriteltyyn perustasoon (paitsi myrkytykset kuten kaljuus ja väsymys, joita tutkija arvioi olevan turvallisuusriskiä).

  4. Keskimääräinen korjattu QT-väli (QTc, käyttäen Friderician korjauskaavaa) > 470 ms levossa tehdyssä 12-johdinelektrokardiogrammissa (EKG) (EKG-testauskertojen määrää voidaan lisätä, jos on kliinisiä indikaatioita). Eri kliinisesti merkittävät rytmihäiriöt, johtumishäiriöt ja levon EKG-muodonmuutokset, kuten täydellinen vasemman haaran tukos, kolmannen asteen sydänkatkos jne. Erilaiset tekijät, jotka voivat lisätä QTc-pidentymisen tai rytmihäiriötapahtumien riskiä, kuten luokan III sydämen vajaatoiminta, refraktaarinen hypokalemia, synnynnäinen pitkä QT-oireyhtymä ja ensimmäisen asteen sukulaisilla perhehistoriassa pitkä QT-oireyhtymä.

  5. Pitkäaikainen tai aktiivinen infektio, mukaan lukien: Aktiivinen B-hepatiitti (hepatiitti B-pinta-antigeeni (HbsAg) positiivinen ja hepatiitti B-viruksen deoksiribonukleiinihappo (HBV-DNA) > 1000 IU/ml tai 2000 cps/ml); Potilaat, joilla on hepatiitti C-virusinfektio (määritelty positiiviseksi HCV-vasta-aine ja HCV-RNA > yläraja).

  6. Oireileva tai aktiivinen keskushermoston (CNS) etäpesäkkeiden eteneminen. 7. Hallitsemattomat samanaikaiset sairaudet, kuten:

  1. Vakava infektio 14 päivän kuluessa ennen tutkimushoidon aloittamista, mukaan lukien mutta ei rajoittuen infektioon liittyvä sairaalahoito, bakteeremia tai vakavan keuhkokuumeen komplikaatiot; tai saatu terapeuttista laskimonsisäistä antibioottia kahden viikon kuluessa ennen tutkimushoidon aloittamista. Koehenkilöt, jotka käyttävät profylaktista antibioottia biopsiaa varten, voidaan ottaa mukaan;
  2. Sydämen vajaatoiminta, joka täyttää New York Heart Association toiminnallisen luokan ≥III 6 kuukauden kuluessa ennen tutkimushoidon aloittamista;
  3. Muut pahanlaatuiset kasvaimet 5 vuoden kuluessa ennen hoidon aloittamista tai samanaikaisesti (paitsi paikallaan olevat syövät kuten ei-melanooma ihon basalisolukarsinooma tai levyepiteelikarsinooma, rinnan/kohdunkaulan paikallaan oleva karsinooma, pinnallinen virtsarakon syöpä jne., jotka on radikaalisti hoidettu eikä ole todisteita taudin uusiutumisesta);
  4. Koehenkilöt, joilla on nykyinen tai aiempi historia karsinoomameningiitistä, selkäydinpuristuksesta jne.;
  5. Hallitsematon verenpaine 7 päivän kuluessa ennen tutkimushoidon aloittamista, määritelty systoliseksi verenpaine ≥ 160 mmHg tai diastoliseksi verenpaine ≥ 100 mmHg, vaikka hoidettaisiin useilla verenpainelääkkeillä;
  6. Mikä tahansa arteriaalinen tromboembolinen tapahtuma 6 kuukauden kuluessa ennen tutkimushoidon aloittamista, mukaan lukien akuutti sydäninfarkti, aivoverenkiertohäiriö tai ohimenevä iskeeminen kohtaus;
  7. Kasvain tunkeutuu ympäröiviin elintärkeisiin elimiin tai verisuoniin (kuten mediastinaalisiin suuriin verisuoniin, yläonttolaskimoon, henkitorviin, ruokatorviin jne.), tai on riski kehittyä ruokatorvi-henkitorvifisteli tai ruokatorvi-keuhkokalvofisteli;
  8. Ruokatorven tai henkitorven valulaitteen asennuksen jälkeen;
  9. Historia ruoansulatuskanavan perforaatiosta ja/tai fistelistä 6 kuukauden kuluessa ennen tutkimushoidon aloittamista;
  10. Hallitsematon keuhkopussin neste, sydänpussin neste tai vatsanontelon neste, joka vaatii toistuvaa dreenaushoitoa (kerran kuukaudessa tai useammin);

  11. Hallitsematon kasvainliittyvä kipu, tai ei vakaa kivun hoitosuunnitelmaa. 8. Allerginen GH2616-tableteille tai niiden valmistuskomponenteille. 9. Merkittävä vaikutus suun kautta otettavan lääkkeen imeytymiseen, kuten kykenemättömyys nielemään, krooninen ripuli ja suoliston tukos.

      10. Koehenkilöllä on vakava taustalla oleva keuhkosairaus tai historia, kuten vakava krooninen obstruktiivinen keuhkosairaus, parantumaton interstisiaalinen keuhkosairaus, parantumaton akuutti tai krooninen infektioinen keuhkokuume, keuhkon siirto jne.

      11. P-glykoproteiinin (P-gp) voimakkaiden inhibiittoreiden ja induktoreiden käyttö 14 päivän tai 5 puoliintumisajan kuluessa ennen ensimmäistä annostelua (kumpi on pidempi).

      12. Raskaana olevat tai imettävät naiset. 13. Tunnettu historia allogeenisesta elinsiirrosta ja allogeenisestä hemopoieettisesta kantasolusiirrosta.

      14. Suoritettu merkittäviä kirurgisia toimenpiteitä (kallonleikkaus, rintakehän leikkaus, vatsan leikkaus, verisuonien interventioleikkaus) 28 päivän kuluessa ennen ensimmäistä annostelua, tai parantumattomia haavoja, haavaumia tai murtumia. Huomio: Paikallinen kirurginen hoito eristetyille leesioille palliatiivisena tarkoituksena on hyväksyttävää.

      15. Aiempi historia varmistetusta mielenterveyden häiriöstä ja lääkitystä sen hoitoon.

      16. Aiempi hoito KIF18A-inhibiittorilla. 17. POLE-hotspot-mutaatio, dMMR/MSI-H tai tunnistettava hypermutaattori fenotyyppi.

      18. Tutkijan mielestä koehenkilö ei muista syistä sovellu osallistumaan tähän kliiniseen tutkimukseen.