En fas 1-studie för att utvärdera säkerhet, tolerabilitet, farmakokinetik och preliminär effekt av GH2616 hos patienter med avancerad solid tumör. (GH2616C102)

Inklusionskriterier:

- 1. Kvinna, ålder ≥18 år. 2. Bedöms av undersökningsledaren som lämplig för deltagande i denna studie inom följande två aspekter: a. Studiedeltagaren förstår helt kraven för denna studie och undertecknar frivilligt ett skriftligt informerat samtycke; b. Kan följa denna studies läkemedelskrav och alla studie-relaterade procedurer och bedömningar.

3. Tumörtyper som uppfyller följande villkor:

Fas Ia:

Studiedeltagare med återfallande eller metastaserad avancerad gynekologisk tumör och trippelnegativ bröstcancer (TNBC) bekräftad av histologi eller cytologi och laboratoriebekräftad funktionsförlustmutation av TP53, inklusive men inte begränsat till höggradig serös äggstockscancer (HGSOC), livmodersarkosarkom (UCS), endometriecancer (EC) och andra gynekologiska tumörer, samt TNBC.

Fas Ib:

Studiedeltagare med återfallande eller metastaserad avancerad gynekologisk tumör och TNBC bekräftad av histologi eller cytologi och laboratoriebekräftad funktionsförlustmutation av TP53 och genomskyddande dubblings (WGD) egenskaper, inklusive men inte begränsat till HGSOC, UCS, EC och andra gynekologiska tumörer, samt TNBC. Specifika krav för varje tumörtyp är som följer:

1. Höggradig serös äggstockscancer: Platinaresistent äggstockscancer som har progresserat/återfallit efter minst en linje med platina-innehållande kemoterapi, eller platina-känslig äggstockscancer som har progresserat/återfallit efter minst två linjer med platina-innehållande kemoterapi. Definitionen av "platinaresistent" är: intervallet mellan upptäckt av tumöråterfall och sista kemoterapin av föregående platina-innehållande regimen är <6 månader, eller tumören progresserar under initial behandling eller återfallsbehandling. Definitionen av "platina-känslig" är: intervallet mellan upptäckt av tumöråterfall och sista kemoterapin är ≥6 månader. Intervallet ska beräknas från datum för sista platinaläkemedelsbehandlingen till datum för sjukdomsprogression.
2. Livmodersarkosarkom: Progresserat/återfallit efter minst en linje med platina-innehållande kemoterapi.
3. Endometriecancer: Progresserat/återfallit efter minst en linje med platina-innehållande kemoterapi.
4. TNBC: Progresserat/återfallit efter minst en linje med kemoterapi. Notera: Studiedeltagare som fått adjuvant terapi och har sjukdomsprogression inom mindre än 6 månader efter behandlingens slut kan betraktas som ha fått första linjens terapi.

4. Förväntad överlevnadstid ≥ 12 veckor. 5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestandastatuspoäng 0 eller 1. 6. Enligt Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) v1.1 finns minst 1 mätbar lesion. Lesioner tidigare behandlade med lokal terapi såsom strålterapi betraktas inte som mätbara lesioner om inte definitiv progression finns efter lokal terapi.

7. Studiedeltagare har tillräcklig vital organfunktion vid screening (krav: ingen blodtransfusion, ingen användning av hematopoetiska stimulatorer eller humana albuminpreparat inom 14 dagar före screening), specifikt definierat som följer:

1. Blodstatus: Absolut neutrofilt antal (ANC) ≥1,5 × 10⁹/L; Trombocytantal (PLT) ≥100 × 10⁹/L eller högre än laboratorienormalvärdet; Hemoglobin (HGB) ≥90 g/L (9 g/dL).
2. Leverfunktion: Serum totalt bilirubin (TBIL) ≤ 1,5 × övre gränsvärdet (ULN). För studiedeltagare med levermetastas eller bekräftat Gilberts syndrom, TBIL ≤ 3 × ULN. För studiedeltagare utan levermetastas, alaninaminotransferas (ALT) och aspartataminotransferas (AST) ≤ 2,5 × ULN. För studiedeltagare med levermetastas, ALT eller AST ≤ 5 × ULN.
3. Njurfunktion: Kreatininclearance (CLCr) beräknad med Cockcroft-Gault-metoden (Bilaga 3: Kreatininclearance Beräkningsformel) ≥ 60 mL/min.
4. Koagulationsfunktion: Aktiverad partiell tromboplastintid (APTT) och internationellt normaliserat förhållande (INR) ≤ 2 × ULN (indikatorer för studiedeltagare som får antikoagulantbehandling är inom terapeutiskt intervall).

5. Hjärtfunktionsstandard: Echokardiogram (ECHO) visar vänsterkammarejektionsfraktion större än 50%.

   8. Serum graviditetstest för kvinnliga studiedeltagare i barnafödande ålder inom 7 dagar före första användningen av studieläkemedlet måste vara negativt; berättigade studiedeltagare med fertilitet måste samtycka till att använda tillförlitliga preventivmedel (hormonella eller barriärmetoder eller avhållsamhet, etc.) med sina partners under försöket och i minst 3 månader efter sista dosen. En studiedeltagare med fertilitet definieras som sexuellt mogen och har biologisk potentiell fertilitet.

Exklusionskriterier:

• 1. Har fått kemoterapi inom 21 dagar före första administrationen av GH2616-tabletter, eller fått strålterapi, endokrin terapi, immunterapi och andra anti-tumör läkemedelsbehandlingar inom 28 dagar före, och speciella regler görs för följande anti-tumör läkemedel eller behandlingar:

  1. Nitrosouréa eller mitomycin C: inom 6 veckor före första användningen av studieläkemedlet;
  2. Orala fluoropyrimidiner, småmolekylära målmedel och traditionell kinesisk medicin med anti-tumör indikationer: inom 5 halveringstider eller 14 dagar före första användningen av studieläkemedlet (vilket som är kortare);
  3. Lokal palliativ strålterapi: inom 14 dagar före första användningen av studieläkemedlet.

  2. Har fått andra omarknadsförda kliniska forskningsläkemedel eller behandlingar inom 28 dagar före första administrationen.

  3. Akut toxicitet orsakad av tidigare anti-tumörbehandling före första administrationen har inte återhämtats till ≤ Grad 1 av National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) version 5.0 eller baslinjenivån specificerad i inklusionskriterierna (förutom toxicitet såsom håravfall och trötthet som undersökningsledaren bedömer har ingen säkerhetsrisk).

  4. Genomsnittligt korrigerat QT-intervall (QTc, med Fridericias korrektionsformel) > 470 ms i vilande 12-leds elektrokardiogram (EKG) undersökning (EKG-testfrekvens kan ökas om det finns kliniska indikationer). Olika kliniskt signifikanta arytmier, lednings- och vilande EKG-morfologiska abnormaliteter, såsom komplett vänster grenblock, tredje gradens hjärtblock, etc. Olika faktorer som kan öka risken för QTc-förlängning eller arytmiska händelser, såsom Klass III hjärtsvikt, refraktär hypokalemi, medfödd långt QT-syndrom, och förstagrads släktingar med långt QT-syndrom i familjehistoriken.

  5. Har ihållande eller aktiv infektion, inklusive: Aktiv hepatit B (hepatit B ytantigen (HbsAg) positivt och hepatit B virus deoxyribonukleinsyra (HBV-DNA) > 1000 IU/ml eller 2000 cps/ml]; Patienter infekterade med hepatit C-virus (definierat som positivt HCV-antikropp och HCV-RNA > övre gränsvärdet).

  6. Symptomatisk eller aktiv progressiv centralnervös system (CNS) metastas. 7. Okontrollerade samtidiga sjukdomar, såsom:

  1. Allvarlig infektion inom 14 dagar före start av studiebehandling, inklusive men inte begränsat till sjukhusvistelse för infektion, bakteriemi, eller allvarlig pneumonikomplikationer; eller fått terapeutiska intravenösa antibiotika inom två veckor före start av studiebehandling. Studiedeltagare som använder profylaktiska antibiotika för biopsi kan inkluderas;
  2. Hjärtsvikt som uppfyller New York Heart Association funktionsklass ≥III inom 6 månader före start av studiebehandling;
  3. Har andra maligna tumörer inom 5 år före start av behandling eller samtidigt (förutom in situ-cancrar såsom icke-melanom hudbasalcells- eller skivepitelcancer, bröst-/cervixcancer in situ, ytlig urinblåsecancer, etc. som har radikalt behandlats och har inga tecken på sjukdomsåterfall);
  4. Studiedeltagare med nuvarande eller tidigare historia av karcinomatös meningit, ryggmärgskompression, etc.;
  5. Okontrollerad hypertoni inom 7 dagar före start av studiebehandling, definierad som systoliskt blodtryck ≥ 160 mmHg eller diastoliskt blodtryck ≥ 100 mmHg även under behandling med flera antihypertensiva läkemedel;
  6. Någon arteriell tromboembolisk händelse inom 6 månader före start av studiebehandling, inklusive akut myokardinfarkt, cerebrovaskulär olycka, eller transient ischemisk attack;
  7. Tumör invaderar omgivande vitala organ eller blodkärl (såsom mediastinala stora kärl, översta hålvenen, luftstrupe, matstrupe, etc.), eller det finns risk för utveckling av esofagotracheal fistel eller esofagopleural fistel;
  8. Efter esofageal eller tracheal lumen stentimplantation;
  9. Historia av gastrointestinal perforation och/eller fistel inom 6 månader före start av studiebehandling;
  10. Okontrollerad pleuravätska, perikardialvätska, eller ascites som kräver upprepad dränage (en gång per månad eller oftare);

  11. Okontrollerad tumör-relaterad smärta, eller ingen stabil smärtbehandlingsplan. 8. Allergisk mot GH2616-tabletter eller dess formuläringskomponenter. 9. Har signifikant påverkan på oral läkemedelsabsorption, såsom oförmåga att svälja, kronisk diarré, och tarmobstruktion.

      10. Studiedeltagare har allvarlig underliggande lungsjukdom eller historia, såsom allvarlig kronisk obstruktiv lungsjukdom, oläkta interstitiella lungsjukdomar, oläkta akuta eller kroniska infektiösa pneumonier, lungtransplantation, etc.

      11. Användning av starka hämmare och starka induktorer av P-glykoprotein (P-gp) inom 14 dagar eller 5 halveringstider före första administrationen (vilket som är längre).

      12. Gravida eller ammande kvinnor. 13. Känd historia av allogen organtransplantation och allogen hematopoetisk stamcellstransplantation.

      14. Genomgått större kirurgiska operationer (kraniotomi, torakotomi, laparotomi, vaskulär interventionskirurgi) inom 28 dagar före första administrationen, eller har oläkta sår, ulcerationer, eller frakturer. Notera: Lokal kirurgisk behandling för isolerade lesioner för palliativa syften är acceptabelt.

      15. Tidigare historia av definitiv psykisk störning och tar medicinering för behandling.

      16. Tidigare behandling med KIF18A-hämmare. 17. Har POLE hotspot-mutation, dMMR/MSI-H, eller identifierbar hypermutatorfenotyp.

      18. Undersökningsledaren bedömer att studiedeltagaren inte är lämplig att delta i denna kliniska studie av andra skäl.