Eine Phase-1-Studie zur Bewertung der Sicherheit, Verträglichkeit, Pharmakokinetik und vorläufigen Wirksamkeit von GH2616 bei Patienten mit fortgeschrittenem solidem Tumor. (GH2616C102)

Einschlusskriterien:

- 1. Weiblich, Alter ≥18 Jahre. 2. Vom Prüfer als geeignet für die Teilnahme an dieser Studie in den folgenden zwei Aspekten eingeschätzt: a. Die Probandin versteht die Anforderungen dieser Studie vollständig und unterschreibt freiwillig eine schriftliche Einwilligungserklärung; b. Kann die Medikationsanforderungen dieser Studie und alle studienbezogenen Verfahren und Bewertungen einhalten.

3. Tumortypen, die die folgenden Bedingungen erfüllen:

Phase Ia:

Probandinnen mit rezidivierten oder metastasierten fortgeschrittenen gynäkologischen Tumoren und triple-negativem Brustkrebs (TNBC), bestätigt durch Histologie oder Zytologie und laborbestätigten funktionellen Verlustmutationen von TP53, einschließlich, aber nicht beschränkt auf hochgradiges seröses Ovarialkarzinom (HGSOC), uterines Karzinosarkom (UCS), Endometriumkarzinom (EC) und andere gynäkologische Tumoren sowie TNBC.

Phase Ib:

Probandinnen mit rezidivierten oder metastasierten fortgeschrittenen gynäkologischen Tumoren und TNBC, bestätigt durch Histologie oder Zytologie und laborbestätigten funktionellen Verlustmutationen von TP53 und genomischer Verdopplung (WGD)-Eigenschaften, einschließlich, aber nicht beschränkt auf HGSOC, UCS, EC und andere gynäkologische Tumoren sowie TNBC. Spezifische Anforderungen für jeden Tumortyp sind wie folgt:

1. Hochgradiges seröses Ovarialkarzinom: Platin-resistentes Ovarialkarzinom, das nach mindestens einer Linie platinhaltiger Chemotherapie fortgeschritten/rezidiviert ist, oder platin-sensitives Ovarialkarzinom, das nach mindestens zwei Linien platinhaltiger Chemotherapie fortgeschritten/rezidiviert ist. Die Definition von „platin-resistent“ ist: Das Intervall zwischen der Entdeckung des Tumorrezidivs und der letzten Chemotherapie des vorherigen platinhaltigen Schemas beträgt <6 Monate, oder der Tumor schreitet während der Erstbehandlung oder Rezidivbehandlung fort. Die Definition von „platin-sensitiv“ ist: Das Intervall zwischen der Entdeckung des Tumorrezidivs und der letzten Chemotherapie beträgt ≥6 Monate. Das Intervall sollte vom Datum der letzten Platinmedikamentenbehandlung bis zum Datum der Krankheitsprogression berechnet werden.
2. Uterines Karzinosarkom: Fortgeschritten/rezidiviert nach mindestens einer Linie platinhaltiger Chemotherapie.
3. Endometriumkarzinom: Fortgeschritten/rezidiviert nach mindestens einer Linie platinhaltiger Chemotherapie.
4. TNBC: Fortgeschritten/rezidiviert nach mindestens einer Linie Chemotherapie. Hinweis: Probandinnen, die eine adjuvante Therapie erhalten und innerhalb von weniger als 6 Monaten nach Therapieende eine Krankheitsprogression aufweisen, können als erstlinientherapiert betrachtet werden.

4. Erwartete Überlebenszeit ≥ 12 Wochen. 5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance-Status-Score 0 oder 1. 6. Gemäß Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) v1.1 mindestens 1 messbare Läsion. Läsionen, die zuvor mit lokaler Therapie wie Strahlentherapie behandelt wurden, gelten nicht als messbare Läsionen, es sei denn, es besteht eine eindeutige Progression nach der lokalen Therapie.

7. Probandinnen haben bei Screening ausreichende lebenswichtige Organfunktionen (Anforderung: keine Bluttransfusion, keine Verwendung hämatopoetischer Stimulatoren oder Humanalbuminpräparate innerhalb von 14 Tagen vor dem Screening), spezifisch definiert wie folgt:

1. Blutbild: Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥1,5 × 10⁹/L; Thrombozytenzahl (PLT) ≥100 × 10⁹/L oder größer als der Labor-Normalwert; Hämoglobin (HGB) ≥90 g/L (9 g/dL).
2. Leberfunktion: Serum-Gesamtbilirubin (TBIL) ≤ 1,5 × obere Grenze des Normalwerts (ULN). Für Probandinnen mit Lebermetastasen oder bestätigtem Gilbert-Syndrom: TBIL ≤ 3 × ULN. Für Probandinnen ohne Lebermetastasen: Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) ≤ 2,5 × ULN. Für Probandinnen mit Lebermetastasen: ALT oder AST ≤ 5 × ULN.
3. Nierenfunktion: Kreatinin-Clearance (CLCr), berechnet nach der Cockcroft-Gault-Methode (Anhang 3: Kreatinin-Clearance-Berechnungsformel) ≥ 60 mL/min.
4. Gerinnungsfunktion: Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (APTT) und International Normalized Ratio (INR) ≤ 2 × ULN (Parameter von Probandinnen unter Antikoagulationstherapie liegen im therapeutischen Bereich).

5. Herzfunktionsstandard: Echokardiogramm (ECHO) zeigt linksventrikuläre Ejektionsfraktion größer als 50%.

   8. Serum-Schwangerschaftstest von gebärfähigen weiblichen Probandinnen innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Einnahme des Studienmedikaments muss negativ sein; geeignete Probandinnen mit Fruchtbarkeit müssen sich einverstanden erklären, während der Studie und für mindestens 3 Monate nach der letzten Dosis zuverlässige Verhütungsmethoden (hormonelle oder Barrieremethoden oder Enthaltsamkeit etc.) mit ihren Partnern zu verwenden. Eine Probandin mit Fruchtbarkeit ist definiert als sexuell reif und mit biologischer potenzieller Fruchtbarkeit.

Ausschlusskriterien:

• 1. Innerhalb von 21 Tagen vor der ersten Verabreichung von GH2616-Tabletten Chemotherapie erhalten oder innerhalb von 28 Tagen zuvor Strahlentherapie, endokrine Therapie, Immuntherapie und andere Antitumormittelbehandlungen erhalten, und es gelten spezielle Regelungen für die folgenden Antitumormittel oder Behandlungen:

  1. Nitrosoharnstoff oder Mitomycin C: innerhalb von 6 Wochen vor der ersten Einnahme des Studienmedikaments;
  2. Orale Fluoropyrimidine, kleine Molekül-Zielmedikamente und traditionelle chinesische Medizin mit Antitumormidikationen: innerhalb von 5 Halbwertszeiten oder 14 Tagen vor der ersten Einnahme des Studienmedikaments (je nachdem, was kürzer ist);
  3. Lokale palliative Strahlentherapie: innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Einnahme des Studienmedikaments.

  2. Innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Verabreichung andere nicht zugelassene klinische Forschungsmedikamente oder Behandlungen erhalten.

  3. Akute Toxizität durch vorherige Antitumortherapie vor der ersten Verabreichung hat sich nicht auf ≤ Grad 1 der National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) Version 5.0 oder den in den Einschlusskriterien festgelegten Basislinienwert erholt (außer Toxizitäten wie Alopezie und Müdigkeit, die der Prüfer als sicherheitsunbedenklich einschätzt).

  4. Mittleres korrigiertes QT-Intervall (QTc, unter Verwendung der Fridericia-Korrekturformel) > 470 ms bei Ruhe-12-Kanal-Elektrokardiogramm (EKG)-Untersuchung (EKG-Testfrequenz kann bei klinischen Indikationen erhöht werden). Verschiedene klinisch signifikante Arrhythmien, Leitungs- und Ruhe-EKG-Morphologieanomalien, wie vollständiger Linksschenkelblock, AV-Block dritten Grades etc. Verschiedene Faktoren, die das Risiko einer QTc-Verlängerung oder arrhythmischer Ereignisse erhöhen können, wie Herzinsuffizienz NYHA Klasse III, refraktäre Hypokaliämie, angeborenes Long-QT-Syndrom und Verwandte ersten Grades mit Long-QT-Syndrom in der Familienanamnese.

  5. Anhaltende oder aktive Infektion haben, einschließlich: Aktive Hepatitis B (Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg) positiv und Hepatitis-B-Virus-Desoxyribonukleinsäure (HBV-DNA) > 1000 IU/ml oder 2000 cps/ml); Patienten mit Hepatitis-C-Virus-Infektion (definiert als positiver HCV-Antikörper und HCV-RNA > obere Grenze des Normalwerts).

  6. Symptomatische oder aktive progressive zentrale Nervensystem (ZNS)-Metastasierung. 7. Unkontrollierte Begleiterkrankungen, wie:

  1. Schwere Infektion innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Hospitalisierung aufgrund von Infektion, Bakteriämie oder schwerer Pneumoniekomplikationen; oder therapeutische intravenöse Antibiotika innerhalb von zwei Wochen vor Beginn der Studienbehandlung erhalten. Probandinnen, die prophylaktische Antibiotika für Biopsie verwenden, können eingeschlossen werden;
  2. Herzinsuffizienz entsprechend New York Heart Association funktioneller Klasse ≥III innerhalb von 6 Monaten vor Beginn der Studienbehandlung;
  3. Andere maligne Tumoren innerhalb von 5 Jahren vor Behandlungsbeginn oder gleichzeitig (außer in-situ-Karzinome wie nicht-melanozytärer Hautbasalzell- oder Plattenepithelkarzinome, Brust-/Zervixkarzinom in situ, oberflächlicher Blasenkrebs etc., die radikal behandelt wurden und keinen Hinweis auf Krankheitsrezidiv aufweisen);
  4. Probandinnen mit aktueller oder vorheriger Anamnese von karzinomatöser Meningitis, Rückenmarkkompression etc.;
  5. Unkontrollierte Hypertonie innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung, definiert als systolischer Blutdruck ≥ 160 mmHg oder diastolischer Blutdruck ≥ 100 mmHg auch unter Behandlung mit mehreren Antihypertensiva;
  6. Jedes arterielle thromboembolische Ereignis innerhalb von 6 Monaten vor Beginn der Studienbehandlung, einschließlich akutem Myokardinfarkt, zerebrovaskulärem Unfall oder transitorischer ischämischer Attacke;
  7. Tumor infiltriert umgebende lebenswichtige Organe oder Blutgefäße (wie mediastinale große Gefäße, Vena cava superior, Trachea, Ösophagus etc.), oder es besteht Risiko der Entwicklung einer ösophagotrachealen oder ösophagopleuralen Fistel;
  8. Nach Ösophagus- oder Tracheallumen-Stent-Implantation;
  9. Anamnese von gastrointestinaler Perforation und/oder Fistel innerhalb von 6 Monaten vor Beginn der Studienbehandlung;
  10. Unkontrollierter Pleuraerguss, Perikarderguss oder Aszites, der wiederholte Drainage erfordert (einmal pro Monat oder häufiger);

  11. Unkontrollierter tumorassoziierter Schmerz oder kein stabiler Schmerzbehandlungsplan. 8. Allergie gegen GH2616-Tabletten oder deren Formulierungsbestandteile. 9. Signifikante Beeinträchtigung der oralen Medikamentenabsorption haben, wie Unfähigkeit zu schlucken, chronischer Durchfall und Darmverschluss.

      10. Probandinnen haben schwere zugrunde liegende Lungenerkrankung oder Anamnese, wie schwere chronisch obstruktive Lungenerkrankung, nicht ausgeheilte interstitielle Lungenerkrankung, nicht ausgeheilte akute oder chronische infektiöse Pneumonie, Lungentransplantation etc.

      11. Verwendung von starken Inhibitoren und starken Induktoren von P-Glykoprotein (P-gp) innerhalb von 14 Tagen oder 5 Halbwertszeiten vor der ersten Verabreichung (je nachdem, was länger ist).

      12. Schwangere oder stillende Frauen. 13. Bekannte Anamnese von allogener Organtransplantation und allogener hämatopoetischer Stammzelltransplantation.

      14. Innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Verabreichung größere chirurgische Eingriffe (Kraniotomie, Thorakotomie, Laparotomie, vaskuläre interventionelle Chirurgie) durchgeführt oder haben nicht verheilte Wunden, Geschwüre oder Frakturen. Hinweis: Lokale chirurgische Behandlung für isolierte Läsionen zu palliativen Zwecken ist akzeptabel.

      15. Vorherige Anamnese von eindeutiger psychischer Störung und Medikamenteneinnahme zur Behandlung.

      16. Vorherige Behandlung mit KIF18A-Inhibitor. 17. POLE-Hotspot-Mutation, dMMR/MSI-H oder identifizierbaren Hypermutator-Phänotyp haben.

      18. Der Prüfer hält die Probandin aus anderen Gründen für nicht geeignet, an dieser klinischen Studie teilzunehmen.