Uno Studio di Fase 1 per Valutare la Sicurezza, Tollerabilità, Farmacocinetica ed Efficacia Preliminare di GH2616 in Soggetti con Tumore Solido Avanzato. (GH2616C102)

Criteri di inclusione:

- 1. Donne, di età ≥18 anni. 2. Valutate dallo sperimentatore come idonee a partecipare a questo studio nei seguenti due aspetti: a. Il soggetto comprende pienamente i requisiti di questo studio e firma volontariamente un modulo di consenso informato scritto; b. Può rispettare i requisiti di somministrazione del farmaco di questo studio e tutte le procedure e valutazioni correlate allo studio.

3. Tipi di tumore che soddisfano le seguenti condizioni:

Fase Ia:

Soggetti con tumori ginecologici avanzati recidivanti o metastatici e cancro al seno triplo negativo (TNBC) confermati da istologia o citologia e con mutazione di perdita di funzione di TP53 confermata in laboratorio, inclusi ma non limitati a carcinoma ovarico sieroso di alto grado (HGSOC), carcinosarcoma uterino (UCS), carcinoma endometriale (EC) e altri tumori ginecologici, e TNBC.

Fase Ib:

Soggetti con tumori ginecologici avanzati recidivanti o metastatici e TNBC confermati da istologia o citologia e con mutazione di perdita di funzione di TP53 confermata in laboratorio e caratteristiche di raddoppiamento genomico (WGD), inclusi ma non limitati a HGSOC, UCS, EC e altri tumori ginecologici, e TNBC. I requisiti specifici per ciascun tipo di tumore sono i seguenti:

1. Carcinoma ovarico sieroso di alto grado: Carcinoma ovarico resistente al platino che è progredito/recidivato dopo almeno una linea di chemioterapia contenente platino, o carcinoma ovarico sensibile al platino che è progredito/recidivato dopo almeno due linee di chemioterapia contenente platino. La definizione di "resistente al platino" è: l'intervallo tra la scoperta della recidiva tumorale e l'ultima chemioterapia del precedente regime contenente platino è <6 mesi, o il tumore progredisce durante il trattamento iniziale o il trattamento della recidiva. La definizione di "sensibile al platino" è: l'intervallo tra la scoperta della recidiva tumorale e l'ultima chemioterapia è ≥6 mesi. L'intervallo deve essere calcolato dalla data dell'ultimo trattamento con farmaco a base di platino alla data di progressione della malattia.
2. Carcinosarcoma uterino: Progredito/recidivato dopo almeno una linea di chemioterapia contenente platino.
3. Carcinoma endometriale: Progredito/recidivato dopo almeno una linea di chemioterapia contenente platino.
4. TNBC: Progredito/recidivato dopo almeno una linea di chemioterapia. Nota: I soggetti che ricevono terapia adiuvante e hanno una progressione della malattia in meno di 6 mesi dopo la fine del trattamento possono essere considerati come aver ricevuto una terapia di prima linea.

4. Tempo di sopravvivenza previsto ≥ 12 settimane. 5. Punteggio dello stato di performance dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 o 1. 6. Secondo i Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) v1.1 c'è almeno 1 lesione misurabile. Le lesioni precedentemente trattate con terapia locale come la radioterapia non sono considerate lesioni misurabili a meno che non vi sia una progressione definita dopo la terapia locale.

7. I soggetti hanno una funzione sufficiente degli organi vitali allo screening (requisito: nessuna trasfusione di sangue, nessun uso di stimolatori ematopoietici o preparati di albumina umana entro 14 giorni prima dello screening), specificamente definita come segue:

1. Esame emocromocitometrico: Conteggio assoluto dei neutrofili (ANC) ≥1,5 × 10⁹/L; Conta piastrinica (PLT) ≥100 × 10⁹/L o superiore al valore normale di laboratorio; Emoglobina (HGB) ≥90 g/L (9 g/dL).
2. Funzione epatica: Bilirubina totale sierica (TBIL) ≤ 1,5 × limite superiore del normale (ULN). Per soggetti con metastasi epatiche o sindrome di Gilbert confermata, TBIL ≤ 3 × ULN. Per soggetti senza metastasi epatiche, alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 2,5 × ULN. Per soggetti con metastasi epatiche, ALT o AST ≤ 5 × ULN.
3. Funzione renale: Clearance della creatinina (CLCr) calcolata con il metodo di Cockcroft-Gault (Appendice 3: Formula di Calcolo della Clearance della Creatinina) ≥ 60 mL/min.
4. Funzione della coagulazione: Tempo di tromboplastina parziale attivato (APTT) e rapporto internazionale normalizzato (INR) ≤ 2 × ULN (gli indicatori dei soggetti che ricevono terapia anticoagulante sono nell'intervallo terapeutico).

5. Standard di funzione cardiaca: L'ecocardiogramma (ECHO) mostra una frazione di eiezione ventricolare sinistra superiore al 50%.

   8. Il test di gravidanza sierico delle donne in età fertile entro 7 giorni prima del primo uso del farmaco in studio deve essere negativo; i soggetti idonei con fertilità devono accettare di utilizzare metodi contraccettivi affidabili (ormonali o di barriera o astinenza, ecc.) con i loro partner durante la sperimentazione e per almeno 3 mesi dopo l'ultima dose. Un soggetto con fertilità è definito come sessualmente maturo e con potenziale biologico di fertilità.

Criteri di esclusione:

• 1. Hanno ricevuto chemioterapia entro 21 giorni prima della prima somministrazione delle compresse GH2616, o hanno ricevuto radioterapia, terapia endocrina, immunoterapia e altri trattamenti con farmaci antitumorali entro 28 giorni prima, e sono previste regole speciali per i seguenti farmaci o trattamenti antitumorali:

  1. Nitrosourea o mitomicina C: entro 6 settimane prima del primo uso del farmaco in studio;
  2. Fluoropirimidine orali, farmaci mirati a piccole molecole e medicina tradizionale cinese con indicazioni antitumorali: entro 5 emivite o 14 giorni prima del primo uso del farmaco in studio (a seconda di quale sia più breve);
  3. Radioterapia palliativa locale: entro 14 giorni prima del primo uso del farmaco in studio.

  2. Hanno ricevuto altri farmaci o trattamenti di ricerca clinica non commercializzati entro 28 giorni prima della prima somministrazione.

  3. La tossicità acuta causata dal precedente trattamento antitumorale prima della prima somministrazione non si è ripresa a ≤ Grado 1 del National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) versione 5.0 o al livello basale specificato nei criteri di inclusione (eccetto per tossicità come alopecia e affaticamento che lo sperimentatore giudica non presentare rischi per la sicurezza).

  4. Intervallo QT corretto medio (QTc, utilizzando la formula di correzione di Fridericia) > 470 ms nell'esame dell'elettrocardiogramma (ECG) a 12 derivazioni a riposo (la frequenza del test ECG può essere aumentata se ci sono indicazioni cliniche). Varie aritmie clinicamente significative, anomalie di conduzione e morfologiche dell'ECG a riposo, come blocco di branca sinistra completo, blocco cardiaco di terzo grado, ecc. Vari fattori che possono aumentare il rischio di prolungamento del QTc o eventi aritmici, come insufficienza cardiaca di Classe III, ipokaliemia refrattaria, sindrome del QT lungo congenita e parenti di primo grado con sindrome del QT lungo nella storia familiare.

  5. Hanno un'infezione persistente o attiva, inclusa: Epatite B attiva (antigene di superficie dell'epatite B (HbsAg) positivo e acido desossiribonucleico del virus dell'epatite B (HBV-DNA) > 1000 IU/ml o 2000 cps/ml); Pazienti infetti da virus dell'epatite C (definiti come anticorpi HCV positivi e HCV-RNA > limite superiore del normale).

  6. Metastasi sintomatiche o attive progressive del sistema nervoso centrale (SNC). 7. Malattie concomitanti non controllate, come:

  1. Infezione grave entro 14 giorni prima dell'inizio del trattamento dello studio, inclusa ma non limitata a ospedalizzazione per infezione, batteriemia o complicanze da polmonite grave; o ha ricevuto antibiotici per via endovenosa terapeutici entro due settimane prima dell'inizio del trattamento dello studio. I soggetti che usano antibiotici profilattici per biopsia possono essere arruolati;
  2. Insufficienza cardiaca che soddisfa la classe funzionale della New York Heart Association ≥III entro 6 mesi prima dell'inizio del trattamento dello studio;
  3. Avere altri tumori maligni entro 5 anni prima dell'inizio del trattamento o contemporaneamente (eccetto per carcinomi in situ come carcinoma basocellulare o squamocellulare della pelle non melanoma, carcinoma in situ della mammella/cervice, cancro alla vescica superficiale, ecc. che sono stati trattati radicalmente e non mostrano evidenza di recidiva della malattia);
  4. Soggetti con storia attuale o precedente di meningite carcinomatosa, compressione del midollo spinale, ecc.;
  5. Ipertensione non controllata entro 7 giorni prima dell'inizio del trattamento dello studio, definita come pressione sistolica ≥ 160 mmHg o pressione diastolica ≥ 100 mmHg anche sotto trattamento con più farmaci antipertensivi;
  6. Qualsiasi evento tromboembolico arterioso entro 6 mesi prima dell'inizio del trattamento dello studio, inclusi infarto miocardico acuto, ictus cerebrale o attacco ischemico transitorio;
  7. Il tumore invade organi vitali circostanti o vasi sanguigni (come grandi vasi mediastinici, vena cava superiore, trachea, esofago, ecc.), o c'è rischio di sviluppare fistola esofago-tracheale o fistola esofago-pleurica;
  8. Dopo l'impianto di stent nel lume esofageo o tracheale;
  9. Storia di perforazione gastrointestinale e/o fistola entro 6 mesi prima dell'inizio del trattamento dello studio;
  10. Versamento pleurico, versamento pericardico o ascite non controllati che richiedono drenaggio ripetuto (una volta al mese o più frequentemente);

  11. Dolore correlato al tumore non controllato, o nessun piano di trattamento del dolore stabile. 8. Allergico alle compresse GH2616 o ai suoi componenti della formulazione. 9. Hanno un impatto significativo sull'assorbimento del farmaco orale, come incapacità di deglutire, diarrea cronica e ostruzione intestinale.

      10. I soggetti hanno una malattia polmonare sottostante grave o una storia, come malattia polmonare ostruttiva cronica grave, malattia interstiziale polmonare non guarita, polmonite infettiva acuta o cronica non guarita, trapianto di polmone, ecc.

      11. Uso di forti inibitori e forti induttori della P-glicoproteina (P-gp) entro 14 giorni o 5 emivite prima della prima somministrazione (a seconda di quale sia più lunga).

      12. Donne in gravidanza o in allattamento. 13. Storia nota di trapianto di organi allogenico e trapianto di cellule staminali ematopoietiche allogeniche.

      14. Hanno subito interventi chirurgici maggiori (craniotomia, toracotomia, laparotomia, chirurgia vascolare interventistica) entro 28 giorni prima della prima somministrazione, o hanno ferite, ulcere o fratture non guarite. Nota: Il trattamento chirurgico locale per lesioni isolate a scopo palliativo è accettabile.

      15. Storia precedente di disturbo mentale definito e assunzione di farmaci per il trattamento.

      16. Trattamento precedente con inibitore di KIF18A. 17. Hanno mutazione hotspot di POLE, dMMR/MSI-H o fenotipo ipermutatore identificabile.

      18. Lo sperimentatore ritiene che il soggetto non sia idoneo a partecipare a questo studio clinico per altri motivi.