一项评估GH2616在晚期实体瘤受试者中的安全性、耐受性、药代动力学和初步疗效的1期研究。 (GH2616C102)

纳入标准：

- 1. 女性，年龄≥18岁。 2. 经研究者评估在以下两方面适合参与本研究：a. 受试者充分理解本研究的要求并自愿签署书面知情同意书；b. 能够遵守本研究的用药要求及所有与研究相关的程序和评估。

3. 符合以下条件的肿瘤类型：

Ia期：

经组织学或细胞学及实验室确认TP53功能缺失突变的复发或转移性晚期妇科肿瘤和三阴性乳腺癌（TNBC）受试者，包括但不限于高级别浆液性卵巢癌（HGSOC）、子宫癌肉瘤（UCS）、子宫内膜癌（EC）及其他妇科肿瘤，以及TNBC。

Ib期：

经组织学或细胞学及实验室确认TP53功能缺失突变且具有全基因组加倍（WGD）特征的复发或转移性晚期妇科肿瘤和TNBC受试者，包括但不限于HGSOC、UCS、EC及其他妇科肿瘤，以及TNBC。 各肿瘤类型具体要求如下：

1. 高级别浆液性卵巢癌：至少接受过一线含铂化疗后进展/复发的铂耐药卵巢癌，或至少接受过两线含铂化疗后进展/复发的铂敏感卵巢癌。 “铂耐药”定义为：发现肿瘤复发距离上一次含铂方案末次化疗的间隔<6个月，或肿瘤在初始治疗或复发治疗期间进展。 “铂敏感”定义为：发现肿瘤复发距离末次化疗的间隔≥6个月。 间隔时间应从末次铂类药物治疗日期计算至疾病进展日期。
2. 子宫癌肉瘤：至少接受过一线含铂化疗后进展/复发。
3. 子宫内膜癌：至少接受过一线含铂化疗后进展/复发。
4. TNBC：至少接受过一线化疗后进展/复发。 注：接受辅助治疗的受试者，若治疗结束后不到6个月内疾病进展，可视为已接受一线治疗。

4. 预期生存时间≥12周。 5. 美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分0或1。 6. 根据实体瘤疗效评价标准（RECIST）v1.1，至少存在1个可测量病灶。 既往接受过放疗等局部治疗的病灶，除非局部治疗后明确进展，否则不计为可测量病灶。

7. 受试者在筛选期具有足够的生命器官功能（要求：筛选前14天内无输血、未使用造血刺激剂或人血白蛋白制剂），具体定义如下：

1. 血常规：中性粒细胞绝对值（ANC）≥1.5×10⁹/L；血小板计数（PLT）≥100×10⁹/L或高于实验室正常值；血红蛋白（HGB）≥90 g/L（9 g/dL）。
2. 肝功能：血清总胆红素（TBIL）≤1.5×正常值上限（ULN）。 对于肝转移或确诊Gilbert综合征的受试者，TBIL≤3×ULN。 对于无肝转移的受试者，丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天冬氨酸氨基转移酶（AST）≤2.5×ULN。 对于有肝转移的受试者，ALT或AST≤5×ULN。
3. 肾功能：根据Cockcroft-Gault法计算的肌酐清除率（CLCr）（附录3：肌酐清除率计算公式）≥60 mL/min。
4. 凝血功能：活化部分凝血活酶时间（APTT）和国际标准化比值（INR）≤2×ULN（接受抗凝治疗的受试者指标在治疗范围内）。
5. 心功能标准：超声心动图（ECHO）显示左心室射血分数大于50%。

8. 有生育能力的女性受试者首次使用研究药物前7天内血清妊娠试验必须为阴性；有生育能力的合格受试者必须同意在试验期间及末次给药后至少3个月内与其伴侣使用可靠的避孕方法（激素或屏障法或禁欲等）。 有生育能力的受试者定义为性成熟且具有生物学生育潜力。

排除标准：

• 1. 首次服用GH2616片前21天内接受过化疗，或前28天内接受过放疗、内分泌治疗、免疫治疗及其他抗肿瘤药物治疗，并对以下抗肿瘤药物或治疗作特殊规定：

  1. 亚硝基脲或丝裂霉素C：首次使用研究药物前6周内；
  2. 口服氟尿嘧啶类药物、小分子靶向药物及具有抗肿瘤适应症的中药：首次使用研究药物前5个半衰期或14天内（以较短者为准）；
  3. 局部姑息性放疗：首次使用研究药物前14天内。

  2. 首次给药前28天内接受过其他未上市临床研究药物或治疗。

  3. 首次给药前既往抗肿瘤治疗引起的急性毒性尚未恢复至美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准（NCI CTCAE）5.0版≤1级或纳入标准规定的基线水平（研究者判断无安全风险的脱发、乏力等毒性除外）。

  4. 静息12导联心电图（ECG）检查中平均校正QT间期（QTc，采用Fridericia校正公式）>470 ms（如有临床指征可增加ECG检测频率）。 各种有临床意义的心律失常、传导及静息ECG形态异常，如完全性左束支传导阻滞、三度房室传导阻滞等。可能增加QTc延长或心律失常事件风险的各种因素，如III级心力衰竭、难治性低钾血症、先天性长QT综合征及家族史中有长QT综合征的一级亲属。

  5. 存在持续或活动性感染，包括：活动性乙型肝炎（乙型肝炎表面抗原（HbsAg）阳性且乙型肝炎病毒脱氧核糖核酸（HBV-DNA）>1000 IU/ml或2000 cps/ml）；丙型肝炎病毒感染者（定义为HCV抗体阳性且HCV-RNA>正常值上限）。

  6. 有症状或活动性进展的中枢神经系统（CNS）转移。 7. 未控制的并发疾病，例如：

  1. 开始研究治疗前14天内发生严重感染，包括但不限于因感染住院、菌血症或严重肺炎并发症；或在开始研究治疗前两周内接受过治疗性静脉抗生素。 为活检使用预防性抗生素的受试者可入组；
  2. 开始研究治疗前6个月内符合纽约心脏协会功能分级≥III级的心力衰竭；
  3. 开始治疗前5年内或同时患有其他恶性肿瘤（已根治且无疾病复发证据的非黑色素瘤皮肤基底细胞癌或鳞状细胞癌、乳腺/宫颈原位癌、浅表性膀胱癌等原位癌除外）；
  4. 当前或既往有癌性脑膜炎、脊髓压迫等病史的受试者；
  5. 开始研究治疗前7天内未控制的高血压，定义为即使使用多种降压药物治疗，收缩压≥160 mmHg或舒张压≥100 mmHg；
  6. 开始研究治疗前6个月内发生任何动脉血栓栓塞事件，包括急性心肌梗死、脑血管意外或短暂性脑缺血发作；
  7. 肿瘤侵犯周围重要器官或血管（如纵隔大血管、上腔静脉、气管、食管等），或有发生食管气管瘘或食管胸膜瘘的风险；
  8. 食管或气管腔内支架植入术后；
  9. 开始研究治疗前6个月内有胃肠道穿孔和/或瘘病史；
  10. 需要反复引流的未控制的胸腔积液、心包积液或腹水（每月一次或更频繁）；
  11. 未控制的肿瘤相关疼痛，或无稳定的疼痛治疗方案。

  8. 对GH2616片或其制剂成分过敏。 9. 存在显著影响口服药物吸收的情况，如无法吞咽、慢性腹泻和肠梗阻。

  10. 受试者有严重的肺部基础疾病或病史，如重度慢性阻塞性肺疾病、未愈合的间质性肺病、未愈合的急性或慢性感染性肺炎、肺移植等。

  11. 首次给药前14天或5个半衰期内使用过P-糖蛋白（P-gp）强抑制剂和强诱导剂（以较长者为准）。

  12. 妊娠或哺乳期妇女。 13. 已知有同种异体器官移植和同种异体造血干细胞移植史。

  14. 首次给药前28天内接受过重大手术操作（开颅术、开胸术、开腹术、血管介入手术），或有未愈合的伤口、溃疡或骨折。 注：为姑息目的对孤立病灶进行局部手术治疗可接受。

  15. 既往有明确的精神障碍史并接受药物治疗。

  16. 既往接受过KIF18A抑制剂治疗。 17. 存在POLE热点突变、dMMR/MSI-H或可识别的超突变表型。

  18. 研究者认为受试者因其他原因不适合参加本临床研究。