En fase 1-studie til evaluering af sikkerhed, tolerabilitet, farmakokinetik og foreløbig effekt af GH2616 hos patienter med avanceret solid tumor. (GH2616C102)

Inklusionskriterier:

- 1. Kvinde, alder ≥18 år. 2. Vurderet af undersøgeren som egnet til deltagelse i denne undersøgelse i følgende to aspekter: a. Deltageren forstår fuldt ud kravene til denne undersøgelse og underskriver frivilligt et skriftligt informeret samtykke; b. Kan overholde denne undersøgelses medicinkrav og alle undersøgelsesrelaterede procedurer og vurderinger.

3. Tumortyper, der opfylder følgende betingelser:

Fase Ia:

Deltagere med recidiverende eller metastatisk fremskreden gynækologisk tumor og triple-negativ brystkræft (TNBC) bekræftet ved histologi eller cytologi og laboratoriebekræftet funktionel tabsmutation af TP53, herunder men ikke begrænset til højgradig serøs æggestokkræft (HGSOC), livmodersarkom (UCS), endometriecancer (EC) og andre gynækologiske tumorer, samt TNBC.

Fase Ib:

Deltagere med recidiverende eller metastatisk fremskreden gynækologisk tumor og TNBC bekræftet ved histologi eller cytologi og laboratoriebekræftet funktionel tabsmutation af TP53 og genomisk fordobling (WGD) egenskaber, herunder men ikke begrænset til HGSOC, UCS, EC og andre gynækologiske tumorer, samt TNBC. Specifikke krav for hver tumortype er som følger:

1. Højgradig serøs æggestokkræft: Platinresistent æggestokkræft, der har progresseret/recidiveret efter mindst én linje platinholdig kemoterapi, eller platinsensitiv æggestokkræft, der har progresseret/recidiveret efter mindst to linjer platinholdig kemoterapi. Definitionen af "platinresistent" er: intervallet mellem opdagelsen af tumorrecidiv og sidste kemoterapi i den foregående platinholdige regimen er <6 måneder, eller tumoren progresserer under initial behandling eller recidivbehandling. Definitionen af "platinsensitiv" er: intervallet mellem opdagelsen af tumorrecidiv og sidste kemoterapi er ≥6 måneder. Intervallet skal beregnes fra datoen for sidste platinlægemiddelbehandling til datoen for sygdomsprogression.
2. Livmodersarkom: Progresseret/recidiveret efter mindst én linje platinholdig kemoterapi.
3. Endometriecancer: Progresseret/recidiveret efter mindst én linje platinholdig kemoterapi.
4. TNBC: Progresseret/recidiveret efter mindst én linje kemoterapi. Bemærk: Deltagere, der modtager adjuvant terapi og har sygdomsprogression inden for mindre end 6 måneder efter afslutning af behandling, kan betragtes som at have modtaget første-linje terapi.

4. Forventet overlevelsetid ≥ 12 uger. 5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status score 0 eller 1. 6. Ifølge Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) v1.1 er der mindst 1 målebar læsion. Læsioner tidligere behandlet med lokal terapi såsom stråleterapi betragtes ikke som målelige læsioner, medmindre der er klar progression efter lokal terapi.

7. Deltagerne har tilstrækkelig vital organfunktion ved screening (krav: ingen blodtransfusion, ingen brug af hæmatopoietiske stimulatorer eller humane albuminpreparater inden for 14 dage før screening), specifikt defineret som følger:

1. Blodprøve: Absolut neutrofilantal (ANC) ≥1,5 × 10⁹/L; Trombocytantal (PLT) ≥100 × 10⁹/L eller større end laboratoriets normale værdi; Hæmoglobin (HGB) ≥90 g/L (9 g/dL).
2. Leverfunktion: Serum totalt bilirubin (TBIL) ≤ 1,5 × øvre grænse for normal (ULN). For deltagere med levermetastase eller bekræftet Gilbert syndrom, TBIL ≤ 3 × ULN. For deltagere uden levermetastase, alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) ≤ 2,5 × ULN. For deltagere med levermetastase, ALT eller AST ≤ 5 × ULN.
3. Nyrefunktion: Kreatininclearance (CLCr) beregnet ved Cockcroft-Gault-metoden (Bilag 3: Kreatininclearance Beregningsformel) ≥ 60 mL/min.
4. Koagulationsfunktion: Aktiveret partiel tromboplastintid (APTT) og international normaliseret ratio (INR) ≤ 2 × ULN (indikatorer for deltagere, der modtager antikoagulant terapi, er inden for det terapeutiske område).

5. Hjertefunktionsstandard: Echokardiogram (ECHO) viser venstre ventrikulær ejektionsfraktion større end 50%.

   8. Serum graviditetstest for kvindelige deltagere i den fødedygtige alder inden for 7 dage før første brug af undersøgelseslægemidlet skal være negativ; kvalificerede deltagere med fertilitet skal acceptere at bruge pålidelige præventionsmetoder (hormonelle eller barrieremetoder eller afholdenhed, etc.) med deres partnere under forsøget og i mindst 3 måneder efter sidste dosis. En deltager med fertilitet defineres som seksuelt moden og har biologisk potentiel fertilitet.

Eksklusionskriterier:

• 1. Modtaget kemoterapi inden for 21 dage før første administration af GH2616 tabletter, eller modtaget stråleterapi, endokrin terapi, immunterapi og anden anti-tumor lægemiddelbehandling inden for 28 dage før, og særlige bestemmelser er lavet for følgende anti-tumor lægemidler eller behandlinger:

  1. Nitrosourea eller mitomycin C: inden for 6 uger før første brug af undersøgelseslægemidlet;
  2. Orale fluoropyrimidiner, småmolekyle målrettede lægemidler og traditionel kinesisk medicin med anti-tumor indikationer: inden for 5 halveringstider eller 14 dage før første brug af undersøgelseslægemidlet (afhængigt af hvad der er kortere);
  3. Lokal palliativ stråleterapi: inden for 14 dage før første brug af undersøgelseslægemidlet.

  2. Modtaget andre ikke-markedsførte kliniske undersøgelseslægemidler eller behandlinger inden for 28 dage før første administration.

  3. Akut toksicitet forårsaget af tidligere anti-tumorbehandling før første administration ikke er vendt tilbage til ≤ Grad 1 af National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) version 5.0 eller det baseline-niveau specificeret i inklusionskriterierne (undtagen toksicitet såsom hårtab og træthed, som undersøgeren vurderer ikke har nogen sikkerhedsrisiko).

  4. Gennemsnitlig korrigeret QT-interval (QTc, ved brug af Fridericias korrektionsformel) > 470 ms i hvile 12-leds elektrokardiogram (EKG) undersøgelse (EKG-testfrekvens kan øges, hvis der er kliniske indikationer). Forskellige klinisk signifikante arytmier, lednings- og hvile-EKG morfologiske abnormaliteter, såsom komplet venstre bundtelblok, tredjegrads hjerteblok, etc. Forskellige faktorer, der kan øge risikoen for QTc-forlængelse eller arytmiske hændelser, såsom Klasse III hjertesvigt, refraktær hypokalæmi, medfødt langt QT-syndrom og førstegrads slægtninge med langt QT-syndrom i familiehistorien.

  5. Har vedvarende eller aktiv infektion, herunder: Aktiv hepatitis B (hepatitis B overfladeantigen (HbsAg) positiv og hepatitis B virus deoxyribonukleinsyre (HBV-DNA) > 1000 IU/ml eller 2000 cps/ml]; Patienter inficeret med hepatitis C virus (defineret som positiv HCV-antistof og HCV-RNA > øvre grænse for normal).

  6. Symptomatisk eller aktiv progressiv centralnervesystem (CNS) metastase. 7. Ukontrollerede samtidige sygdomme, såsom:

  1. Alvorlig infektion inden for 14 dage før start af undersøgelsesbehandling, herunder men ikke begrænset til indlæggelse for infektion, bakteriemi eller alvorlig lungebetændelseskomplikationer; eller modtaget terapeutisk intravenøs antibiotika inden for to uger før start af undersøgelsesbehandling. Deltagere, der bruger profylaktisk antibiotika til biopsi, kan inkluderes;
  2. Hjertesvigt, der opfylder New York Heart Association funktionsklasse ≥III inden for 6 måneder før start af undersøgelsesbehandling;
  3. Har andre ondartede tumorer inden for 5 år før start af behandling eller samtidigt (undtagen in situ-cancere såsom ikke-melanom hud basalcellecarcinom eller pladecellecarcinom, bryst/livmoderhalscarcinoma in situ, overfladisk blærecancer, etc. der er radikalt behandlet og har ingen tegn på sygdomsrecidiv);
  4. Deltagere med nuværende eller tidligere historie af carcinomatøs meningitis, rygmarvskompression, etc.;
  5. Ukontrolleret hypertension inden for 7 dage før start af undersøgelsesbehandling, defineret som systolisk blodtryk ≥ 160 mmHg eller diastolisk blodtryk ≥ 100 mmHg selv under behandling med flere antihypertensive lægemidler;
  6. Enhver arteriel tromboembolisk hændelse inden for 6 måneder før start af undersøgelsesbehandling, herunder akut myokardieinfarkt, cerebrovaskulær ulykke eller transient iskæmisk anfald;
  7. Tumor invaderer omkringliggende vitale organer eller blodkar (såsom mediastinale store kar, vena cava superior, trachea, spiserør, etc.), eller der er risiko for udvikling af esofagotracheal fistel eller esofagopleural fistel;
  8. Efter spiserørs- eller tracheallumen stent implantation;
  9. Historie af gastrointestinal perforation og/eller fistel inden for 6 måneder før start af undersøgelsesbehandling;
  10. Ukontrolleret pleural effusion, pericardial effusion eller ascites, der kræver gentagen drainage (en gang om måneden eller oftere);

  11. Ukontrolleret tumorrelateret smerte, eller ingen stabil smerteterapiplan. 8. Allergisk over for GH2616 tabletter eller deres formuleringkomponenter. 9. Har signifikant indvirkning på oral lægemiddelabsorption, såsom manglende evne til at sluge, kronisk diarré og tarmobstruktion.

      10. Deltagerne har alvorlig underliggende lungesygdom eller historie, såsom alvorlig kronisk obstruktiv lungesygdom, uhelbredt interstitiel lungesygdom, uhelbredt akut eller kronisk infektiøs lungebetændelse, lungetransplantation, etc.

      11. Brug af stærke hæmmere og stærke induktorer af P-glycoprotein (P-gp) inden for 14 dage eller 5 halveringstider før første administration (afhængigt af hvad der er længere).

      12. Gravide eller ammende kvinder. 13. Kendt historie af allogen organtransplantation og allogen hæmatopoietisk stamcelletransplantation.

      14. Under stor kirurgisk operation (kraniotomi, thorakotomi, laparotomi, vaskulær interventionel kirurgi) inden for 28 dage før første administration, eller har uhelbredte sår, ulcera eller frakturer. Bemærk: Lokal kirurgisk behandling for isolerede læsioner til palliativt formål er acceptabelt.

      15. Tidligere historie af klar psykisk lidelse og taget medicin til behandling.

      16. Tidligere behandling med KIF18A-hæmmer. 17. Har POLE hotspot-mutation, dMMR/MSI-H, eller identificerbar hypermutator fænotype.

      18. Undersøgeren vurderer, at deltageren ikke er egnet til at deltage i denne kliniske undersøgelse af andre årsager.