En fase 1-studie for å evaluere sikkerheten, tolerabiliteten, farmakokinetikken og den foreløpige effekten av GH2616 hos pasienter med avansert solid svulst. (GH2616C102)

Inklusjonskriterier:

- 1. Kvinne, alder ≥18 år.
2. Vurdert av forskeren som egnet for deltakelse i denne studien i følgende to aspekter: a.
Deltakeren forstår fullt ut kravene i denne studien og signerer frivillig et skriftlig informert samtykke; b.
Kan følge medikamentkravene i denne studien og alle studie-relaterte prosedyrer og vurderinger.

3. Svulsttyper som oppfyller følgende betingelser:

Fase Ia:

Deltakere med tilbakevendende eller metastatisk avansert gynekologisk kreft og trippelnegativ brystkreft (TNBC) bekreftet ved histologi eller cytologi og laboratoriebekreftet funksjonstap-mutasjon av TP53, inkludert, men ikke begrenset til, høggradig serøs eggstokkkreft (HGSOC), livmorcarcinosarkom (UCS), endometriekreft (EC) og andre gynekologiske svulster, og TNBC.

Fase Ib:

Deltakere med tilbakevendende eller metastatisk avansert gynekologisk kreft og TNBC bekreftet ved histologi eller cytologi og laboratoriebekreftet funksjonstap-mutasjon av TP53 og genomisk dobling (WGD) egenskaper, inkludert, men ikke begrenset til, HGSOC, UCS, EC og andre gynekologiske svulster, og TNBC.
Spesifikke krav for hver svulsttype er som følger:

1. Høggradig serøs eggstokkkreft: Platinaresistent eggstokkkreft som har progrediert/tilbakefalt etter minst én linje med platinaholdig kjemoterapi, eller platinafølsom eggstokkkreft som har progrediert/tilbakefalt etter minst to linjer med platinaholdig kjemoterapi.
   Definisjonen av "platinaresistent" er: intervallet mellom oppdagelsen av svulsttilbakefall og siste kjemoterapi av forrige platinaholdige regime er <6 måneder, eller svulsten progredierer under initial behandling eller tilbakefallsbehandling.
   Definisjonen av "platinafølsom" er: intervallet mellom oppdagelsen av svulsttilbakefall og siste kjemoterapi er ≥6 måneder.
   Intervallet skal beregnes fra datoen for siste platinamedisinbehandling til datoen for sykdomsprogresjon.
2. Livmorcarcinosarkom: Progrediert/tilbakefalt etter minst én linje med platinaholdig kjemoterapi.
3. Endometriekreft: Progrediert/tilbakefalt etter minst én linje med platinaholdig kjemoterapi.
4. TNBC: Progrediert/tilbakefalt etter minst én linje med kjemoterapi.
   Merk: Deltakere som mottar adjuvant terapi og har sykdomsprogresjon innen mindre enn 6 måneder etter behandlingens slutt kan betraktes som å ha mottatt første-linje terapi.

4. Forventet overlevelsetid ≥ 12 uker.
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestasjonsstatus score 0 eller 1. 6. Ifølge Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) v1.1 er det minst 1 målbart lesjon.
Lesjoner tidligere behandlet med lokal terapi som stråleterapi regnes ikke som målbare lesjoner med mindre det er definitiv progresjon etter lokal terapi.

7. Deltakerne har tilstrekkelig vital organfunksjon ved screening (krav: ingen blodoverføring, ingen bruk av hematopoietiske stimulatorer eller human albuminpreparater innen 14 dager før screening), spesifikt definert som følger:

1. Blodprøve: Absolutt nøytrofilt antall (ANC) ≥1,5 × 10⁹/L; Platelettantall (PLT) ≥100 × 10⁹/L eller større enn laboratorienormalverdien; Hemoglobin (HGB) ≥90 g/L (9 g/dL).
2. Leverfunksjon: Serum totalt bilirubin (TBIL) ≤ 1,5 × øvre normalgrense (ULN).
   For deltakere med levermetastase eller bekreftet Gilbert syndrom, TBIL ≤ 3 × ULN.
   For deltakere uten levermetastase, alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) ≤ 2,5 × ULN.
   For deltakere med levermetastase, ALT eller AST ≤ 5 × ULN.
3. Nyrefunksjon: Kreatininklarering (CLCr) beregnet ved Cockcroft-Gault-metoden (Vedlegg 3: Kreatininklareringsberegningsformel) ≥ 60 mL/min.
4. Koagulasjonsfunksjon: Aktivert partiell tromboplastintid (APTT) og internasjonal normalisert ratio (INR) ≤ 2 × ULN (indikatorer for deltakere som mottar antikoagulantterapi er innenfor terapeutisk område).

5. Hjertefunksjonsstandard: Echokardiogram (ECHO) viser venstre ventrikulær ejeksjonsfraksjon større enn 50%.

   8. Serum graviditetstest for kvinner i fødedyktig alder innen 7 dager før første bruk av studiemedisinen må være negativ; kvalifiserte deltakere med fruktbarhet må samtykke til å bruke pålitelige prevensjonsmetoder (hormonelle eller barrieremetoder eller avholdenhet, etc.) med sine partnere under forsøket og i minst 3 måneder etter siste dose.
   En deltaker med fruktbarhet er definert som seksuelt moden og har biologisk potensiell fruktbarhet.

Eksklusjonskriterier:

• 1. Mottatt kjemoterapi innen 21 dager før første administrasjon av GH2616-tabletter, eller mottatt stråleterapi, endokrin terapi, immunterapi og annen anti-svulst medisinbehandling innen 28 dager før, og spesielle forskrifter er gjort for følgende anti-svulst medisiner eller behandlinger:

  1. Nitrosourea eller mitomycin C: innen 6 uker før første bruk av studiemedisinen;
  2. Orale fluoropyrimidiner, småmolekylære målrettede medisiner, og tradisjonell kinesisk medisin med anti-svulst indikasjoner: innen 5 halveringstider eller 14 dager før første bruk av studiemedisinen (avhengig av hva som er kortere);
  3. Lokal palliativ stråleterapi: innen 14 dager før første bruk av studiemedisinen.

  2. Mottatt andre ikke-markedsførte kliniske forskningsmedisiner eller behandlinger innen 28 dager før første administrasjon.

  3. Akutt toksisitet forårsaket av tidligere anti-svulst behandling før første administrasjon har ikke gjenopprettet seg til ≤ Grad 1 av National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) versjon 5.0 eller basislinjenivå spesifisert i inklusjonskriteriene (unntatt toksisitet som hårtap og tretthet som forskeren vurderer har ingen sikkerhetsrisiko).

  4. Gjennomsnittlig korrigert QT-intervall (QTc, ved bruk av Fridericias korreksjonsformel) > 470 ms i hvile 12-ledd elektrokardiogram (EKG) undersøkelse (EKG-testfrekvens kan økes hvis det er kliniske indikasjoner).
  Forskjellige klinisk signifikante arytmier, lednings- og hvile-EKG morfologiske abnormaliteter, som komplett venstre grenblokk, tredjegrads hjerteblokk, etc. Forskjellige faktorer som kan øke risikoen for QTc-forlengelse eller arytmiske hendelser, som Klasse III hjertefeil, refraktær hypokalemi, medfødt lang QT-syndrom, og førstegrads slektninger med lang QT-syndrom i familiehistorien.

  5. Har vedvarende eller aktiv infeksjon, inkludert: Aktiv hepatitt B (hepatitt B overflateantigen (HbsAg) positiv og hepatitt B virus deoksyribonukleinsyre (HBV-DNA) > 1000 IU/ml eller 2000 cps/ml); Pasienter infisert med hepatitt C virus (definert som positiv HCV-antistoff og HCV-RNA > øvre normalgrense).

  6. Symptomatisk eller aktiv progressiv sentralnervesystem (CNS) metastase.
  7. Ukontrollerte samtidige sykdommer, som:

  1. Alvorlig infeksjon innen 14 dager før start av studieterapi, inkludert, men ikke begrenset til, innleggelse for infeksjon, bakteriemi, eller alvorlig pneumoni komplikasjoner; eller mottatt terapeutisk intravenøse antibiotika innen to uker før start av studieterapi.
     Deltakere som bruker profylaktiske antibiotika for biopsi kan inkluderes;
  2. Hjertefeil som oppfyller New York Heart Association funksjonsklasse ≥III innen 6 måneder før start av studieterapi;
  3. Har andre ondartede svulster innen 5 år før start av behandling eller samtidig (unntatt in situ kreft som ikke-melanom hud basalcellekarcinom eller skivepitelcellekarcinom, bryst/livmorhalskarcinom in situ, overfladisk blærekreft, etc. som har blitt radikalt behandlet og har ingen bevis for sykdomstilbakefall);
  4. Deltakere med nåværende eller tidligere historie av karcinomatøs meningitt, ryggmargskomprensjon, etc.;
  5. Ukontrollert hypertensjon innen 7 dager før start av studieterapi, definert som systolisk blodtrykk ≥ 160 mmHg eller diastolisk blodtrykk ≥ 100 mmHg selv under behandling med flere antihypertensive medisiner;
  6. Enhver arteriell tromboembolisk hendelse innen 6 måneder før start av studieterapi, inkludert akutt myokardieinfarkt, cerebrovaskulær ulykke, eller transient iskemisk anfall;
  7. Svulst invaderer omkringliggende vitale organer eller blodårer (som mediastinale store blodårer, superior vena cava, trachea, spiserør, etc.), eller det er risiko for utvikling av esofagotracheal fistel eller esofagopleural fistel;
  8. Etter spiserør eller trachea lumen stent implantasjon;
  9. Historie av gastrointestinal perforasjon og/eller fistel innen 6 måneder før start av studieterapi;
  10. Ukontrollert pleural væske, perikardial væske, eller ascites som krever gjentatt drenering (en gang i måneden eller oftere);

  11. Ukontrollert svulst-relatert smerte, eller ingen stabil smertebehandlingsplan.
      8. Allergisk mot GH2616-tabletter eller dens formuleringkomponenter.
      9. Har betydelig påvirkning på oral medisinopptak, som manglende evne til å svelge, kronisk diaré, og tarmobstruksjon.

      10. Deltakerne har alvorlig underliggende lungesykdom eller historie, som alvorlig kronisk obstruktiv lungesykdom, uhelbredet interstitiell lungesykdom, uhelbredet akutt eller kronisk infeksiøs pneumoni, lungetransplantasjon, etc.

      11. Bruk av sterke hemmer og sterke induktorer av P-glykoprotein (P-gp) innen 14 dager eller 5 halveringstider før første administrasjon (avhengig av hva som er lengre).

      12. Gravide eller ammende kvinner.
      13. Kjent historie av allogen organtransplantasjon og allogen hematopoietisk stamcelletransplantasjon.

      14. Gjennomgikk store kirurgiske operasjoner (kraniotomi, thorakotomi, laparotomi, vaskulær intervensjonskirurgi) innen 28 dager før første administrasjon, eller har uhelbredede sår, sår, eller brudd.
      Merk: Lokal kirurgisk behandling for isolerte lesjoner for palliative formål er akseptabelt.

      15. Tidligere historie av definert psykisk lidelse og tar medisin for behandling.

      16. Tidligere behandling med KIF18A-hemmer.
      17. Har POLE hotspot-mutasjon, dMMR/MSI-H, eller identifiserbar hypermutator-fenotype.

      18. Forskeren anser at deltakeren ikke er egnet til å delta i denne kliniske studien av andre årsaker.