Фаза 1 исследования по оценке безопасности, переносимости, фармакокинетики и предварительной эффективности GH2616 у пациентов с распространёнными солидными опухолями. (GH2616C102)

Критерии включения:

- 1. Женский пол, возраст ≥18 лет. 2. Оценка исследователем как подходящей для участия в данном исследовании по следующим двум аспектам: a. Испытуемая полностью понимает требования данного исследования и добровольно подписывает письменное информированное согласие; b. Может соблюдать требования по приему препарата в данном исследовании и все процедуры и оценки, связанные с исследованием.

3. Типы опухолей, соответствующие следующим условиям:

Фаза Ia:

Испытуемые с рецидивирующими или метастатическими распространенными гинекологическими опухолями и тройным негативным раком молочной железы (TNBC), подтвержденными гистологией или цитологией и лабораторно подтвержденной функциональной потерей мутации TP53, включая, но не ограничиваясь, высокозлокачественной серозной карциномой яичников (HGSOC), карциносаркомой матки (UCS), раком эндометрия (EC) и другими гинекологическими опухолями, а также TNBC.

Фаза Ib:

Испытуемые с рецидивирующими или метастатическими распространенными гинекологическими опухолями и TNBC, подтвержденными гистологией или цитологией и лабораторно подтвержденной функциональной потерей мутации TP53 и характеристиками геномного удвоения (WGD), включая, но не ограничиваясь, HGSOC, UCS, EC и другими гинекологическими опухолями, а также TNBC. Конкретные требования для каждого типа опухоли следующие:

1. Высокозлокачественная серозная карцинома яичников: Платинорезистентный рак яичников, прогрессировавший/рецидивировавший после как минимум одной линии платиносодержащей химиотерапии, или платиночувствительный рак яичников, прогрессировавший/рецидивировавший после как минимум двух линий платиносодержащей химиотерапии. Определение "платинорезистентный": интервал между обнаружением рецидива опухоли и последней химиотерапией предыдущего платиносодержащего режима составляет <6 месяцев, или опухоль прогрессирует во время начального лечения или лечения рецидива. Определение "платиночувствительный": интервал между обнаружением рецидива опухоли и последней химиотерапией составляет ≥6 месяцев. Интервал должен рассчитываться от даты последнего приема платинового препарата до даты прогрессирования заболевания.
2. Карциносаркома матки: Прогрессирование/рецидив после как минимум одной линии платиносодержащей химиотерапии.
3. Рак эндометрия: Прогрессирование/рецидив после как минимум одной линии платиносодержащей химиотерапии.
4. TNBC: Прогрессирование/рецидив после как минимум одной линии химиотерапии. Примечание: Испытуемые, получавшие адъювантную терапию, у которых заболевание прогрессировало менее чем через 6 месяцев после окончания лечения, могут считаться получившими терапию первой линии.

4. Ожидаемая продолжительность жизни ≥ 12 недель. 5. Оценочный балл общего состояния по шкале Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1. 6. Согласно критериям оценки ответа в солидных опухолях (RECIST) v1.1 имеется как минимум 1 измеримое поражение. Поражения, ранее подвергавшиеся локальной терапии, такой как лучевая терапия, не считаются измеримыми, если нет явного прогрессирования после локальной терапии.

7. У испытуемых на этапе скрининга имеется достаточная функция жизненно важных органов (требование: без переливания крови, без использования стимуляторов гемопоэза или препаратов человеческого альбумина в течение 14 дней до скрининга), конкретно определенная следующим образом:

1. Общий анализ крови: Абсолютное количество нейтрофилов (ANC) ≥1,5 × 10⁹/л; Количество тромбоцитов (PLT) ≥100 × 10⁹/л или выше лабораторной нормы; Гемоглобин (HGB) ≥90 г/л (9 г/дл).
2. Функция печени: Общий билирубин сыворотки (TBIL) ≤ 1,5 × верхней границы нормы (ULN). Для испытуемых с метастазами в печени или подтвержденным синдромом Жильбера, TBIL ≤ 3 × ULN. Для испытуемых без метастазов в печени, аланинаминотрансфераза (ALT) и аспартатаминотрансфераза (AST) ≤ 2,5 × ULN. Для испытуемых с метастазами в печени, ALT или AST ≤ 5 × ULN.
3. Функция почек: Клиренс креатинина (CLCr), рассчитанный методом Кокрофта-Голта (Приложение 3: Формула расчета клиренса креатинина) ≥ 60 мл/мин.
4. Функция свертывания крови: Активированное частичное тромбопластиновое время (APTT) и международное нормализованное отношение (INR) ≤ 2 × ULN (показатели испытуемых, получающих антикоагулянтную терапию, находятся в терапевтическом диапазоне).

5. Стандарт сердечной функции: Эхокардиограмма (ЭхоКГ) показывает фракцию выброса левого желудочка более 50%.

   8. Тест на беременность в сыворотке крови у женщин детородного возраста в течение 7 дней до первого применения исследуемого препарата должен быть отрицательным; подходящие испытуемые с фертильностью должны согласиться использовать надежные методы контрацепции (гормональные или барьерные методы, или воздержание и т.д.) со своими партнерами во время испытания и в течение как минимум 3 месяцев после последней дозы. Испытуемая с фертильностью определяется как сексуально зрелая и имеющая биологический потенциал фертильности.

Критерии исключения:

• 1. Получали химиотерапию в течение 21 дня до первого введения таблеток GH2616, или получали лучевую терапию, эндокринную терапию, иммунотерапию и другие противоопухолевые лекарственные средства в течение 28 дней до этого, и установлены особые правила для следующих противоопухолевых препаратов или методов лечения:

  1. Нитрозомочевина или митомицин C: в течение 6 недель до первого применения исследуемого препарата;
  2. Пероральные фторпиримидины, малые молекулярные таргетные препараты и традиционная китайская медицина с противоопухолевыми показаниями: в течение 5 периодов полувыведения или 14 дней до первого применения исследуемого препарата (в зависимости от того, что короче);
  3. Локальная паллиативная лучевая терапия: в течение 14 дней до первого применения исследуемого препарата.

  2. Получали другие неразрешенные к применению клинические исследовательские препараты или методы лечения в течение 28 дней до первого введения.

  3. Острая токсичность, вызванная предыдущим противоопухолевым лечением до первого введения, не восстановилась до уровня ≤ 1 степени по Общим критериям терминологии нежелательных явлений Национального института рака (NCI CTCAE) версии 5.0 или базового уровня, указанного в критериях включения (за исключением токсичности, такой как алопеция и усталость, которые, по мнению исследователя, не представляют риска для безопасности).

  4. Средний скорректированный интервал QT (QTc, с использованием формулы коррекции Фридеричиа) > 470 мс при исследовании 12-канальной электрокардиограммы (ЭКГ) в покое (частота тестирования ЭКГ может быть увеличена при наличии клинических показаний). Различные клинически значимые аритмии, нарушения проводимости и морфологические аномалии ЭКГ в покое, такие как полная блокада левой ножки пучка Гиса, атриовентрикулярная блокада III степени и т.д. Различные факторы, которые могут увеличить риск удлинения QTc или аритмических событий, такие как сердечная недостаточность III класса, рефрактерная гипокалиемия, врожденный синдром удлиненного интервала QT и наличие в семейном анамнезе родственников первой степени родства с синдромом удлиненного интервала QT.

  5. Наличие персистирующей или активной инфекции, включая: Активный гепатит B (положительный поверхностный антиген гепатита B (HbsAg) и дезоксирибонуклеиновая кислота вируса гепатита B (HBV-DNA) > 1000 МЕ/мл или 2000 копий/мл); Пациенты, инфицированные вирусом гепатита C (определяется как положительные антитела к HCV и HCV-RNA > верхней границы нормы).

  6. Симптоматические или активно прогрессирующие метастазы в центральную нервную систему (ЦНС). 7. Неконтролируемые сопутствующие заболевания, такие как:

  1. Тяжелая инфекция в течение 14 дней до начала исследуемого лечения, включая, но не ограничиваясь, госпитализацией по поводу инфекции, бактериемии или осложнений тяжелой пневмонии; или получали терапевтические внутривенные антибиотики в течение двух недель до начала исследуемого лечения. Испытуемые, использующие профилактические антибиотики для биопсии, могут быть включены;
  2. Сердечная недостаточность, соответствующая функциональному классу Нью-Йоркской кардиологической ассоциации ≥III, в течение 6 месяцев до начала исследуемого лечения;
  3. Наличие других злокачественных опухолей в течение 5 лет до начала лечения или одновременно (за исключением радикально пролеченных и не имеющих признаков рецидива заболевания in situ карцином, таких как базальноклеточный или плоскоклеточный рак кожи без меланомы, карцинома in situ молочной железы/шейки матки, поверхностный рак мочевого пузыря и т.д.);
  4. Испытуемые с текущим или предыдущим анамнезом карциноматозного менингита, компрессии спинного мозга и т.д.;
  5. Неконтролируемая гипертензия в течение 7 дней до начала исследуемого лечения, определяемая как систолическое артериальное давление ≥ 160 мм рт.ст. или диастолическое артериальное давление ≥ 100 мм рт.ст. даже при лечении несколькими антигипертензивными препаратами;
  6. Любое артериальное тромбоэмболическое событие в течение 6 месяцев до начала исследуемого лечения, включая острый инфаркт миокарда, цереброваскулярную аварию или транзиторную ишемическую атаку;
  7. Опухоль прорастает в окружающие жизненно важные органы или кровеносные сосуды (такие как медиастинальные магистральные сосуды, верхняя полая вена, трахея, пищевод и т.д.), или существует риск развития пищеводно-трахеального свища или пищеводно-плеврального свища;
  8. После имплантации стента в просвет пищевода или трахеи;
  9. Анамнез перфорации желудочно-кишечного тракта и/или свищей в течение 6 месяцев до начала исследуемого лечения;
  10. Неконтролируемый плевральный выпот, перикардиальный выпот или асцит, требующие повторного дренирования (раз в месяц или чаще);

  11. Неконтролируемая боль, связанная с опухолью, или отсутствие стабильного плана лечения боли. 8. Аллергия на таблетки GH2616 или компоненты их состава. 9. Наличие значительного влияния на всасывание пероральных препаратов, например, невозможность глотания, хроническая диарея и кишечная непроходимость.

      10. У испытуемых имеется тяжелое основное заболевание легких или анамнез, такой как тяжелая хроническая обструктивная болезнь легких, незажившее интерстициальное заболевание легких, незажившая острая или хроническая инфекционная пневмония, трансплантация легких и т.д.

      11. Использование сильных ингибиторов и сильных индукторов P-гликопротеина (P-gp) в течение 14 дней или 5 периодов полувыведения до первого введения (в зависимости от того, что дольше).

      12. Беременные или кормящие женщины. 13. Известный анамнез аллогенной трансплантации органов и аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.

      14. Перенесли серьезные хирургические операции (краниотомия, торакотомия, лапаротомия, сосудистая интервенционная хирургия) в течение 28 дней до первого введения, или имеют незажившие раны, язвы или переломы. Примечание: Допустимо локальное хирургическое лечение изолированных поражений с паллиативной целью.

      15. Предыдущий анамнез определенного психического расстройства и прием лекарств для его лечения.

      16. Предыдущее лечение ингибитором KIF18A. 17. Наличие мутации в горячей точке POLE, dMMR/MSI-H или идентифицируемого гипермутаторного фенотипа.

      18. Исследователь считает, что испытуемая не подходит для участия в данном клиническом исследовании по другим причинам.