Um Estudo de Fase 1 para Avaliar a Segurança, Tolerabilidade, Farmacocinética e Eficácia Preliminar do GH2616 em Indivíduos com Tumor Sólido Avançado. (GH2616C102)

Critérios de Inclusão:

- 1. Mulher, com idade ≥18 anos. 2. Avaliada pelo investigador como adequada para participar neste estudo nos seguintes dois aspetos: a. A participante compreende totalmente os requisitos deste estudo e assina voluntariamente um formulário de consentimento informado escrito; b. Pode cumprir com os requisitos de medicação deste estudo e com todos os procedimentos e avaliações relacionados com o estudo.

3. Tipos de tumor que cumpram as seguintes condições:

Fase Ia:

Participantes com tumores ginecológicos avançados recidivantes ou metastáticos e cancro da mama triplo negativo (TNBC) confirmados por histologia ou citologia e com mutação de perda de função de TP53 confirmada laboratorialmente, incluindo, mas não limitado a, cancro do ovário seroso de alto grau (HGSOC), carcinossarcoma uterino (UCS), cancro do endométrio (EC) e outros tumores ginecológicos, e TNBC.

Fase Ib:

Participantes com tumores ginecológicos avançados recidivantes ou metastáticos e TNBC confirmados por histologia ou citologia e com mutação de perda de função de TP53 e características de duplicação genómica (WGD) confirmadas laboratorialmente, incluindo, mas não limitado a, HGSOC, UCS, EC e outros tumores ginecológicos, e TNBC. Requisitos específicos para cada tipo de tumor são os seguintes:

1. Cancro do ovário seroso de alto grau: Cancro do ovário resistente à platina que progrediu/recidivou após pelo menos uma linha de quimioterapia contendo platina, ou cancro do ovário sensível à platina que progrediu/recidivou após pelo menos duas linhas de quimioterapia contendo platina. A definição de "resistente à platina" é: o intervalo entre a descoberta da recorrência do tumor e a última quimioterapia do regime anterior contendo platina é <6 meses, ou o tumor progride durante o tratamento inicial ou tratamento de recorrência. A definição de "sensível à platina" é: o intervalo entre a descoberta da recorrência do tumor e a última quimioterapia é ≥6 meses. O intervalo deve ser calculado a partir da data do último tratamento com fármaco de platina até à data de progressão da doença.
2. Carcinossarcoma uterino: Progrediu/recidivou após pelo menos uma linha de quimioterapia contendo platina.
3. Cancro do endométrio: Progrediu/recidivou após pelo menos uma linha de quimioterapia contendo platina.
4. TNBC: Progrediu/recidivou após pelo menos uma linha de quimioterapia. Nota: Participantes que receberam terapia adjuvante e que tiveram progressão da doença em menos de 6 meses após o fim do tratamento podem ser consideradas como tendo recebido terapia de primeira linha.

4. Tempo de sobrevivência esperado ≥ 12 semanas. 5. Estado de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) com pontuação 0 ou 1. 6. De acordo com os Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) v1.1, há pelo menos 1 lesão mensurável. Lesões previamente tratadas com terapia local, como radioterapia, não são consideradas lesões mensuráveis, a menos que haja progressão definida após a terapia local.

7. As participantes têm função de órgãos vitais suficiente no rastreio (requisito: sem transfusão de sangue, sem uso de estimuladores hematopoiéticos ou preparações de albumina humana dentro de 14 dias antes do rastreio), especificamente definido da seguinte forma:

1. Hemograma: Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1,5 × 10⁹/L; Contagem de plaquetas (PLT) ≥100 × 10⁹/L ou superior ao valor normal do laboratório; Hemoglobina (HGB) ≥90 g/L (9 g/dL).
2. Função hepática: Bilirrubina total sérica (TBIL) ≤ 1,5 × limite superior do normal (ULN). Para participantes com metastização hepática ou síndrome de Gilbert confirmada, TBIL ≤ 3 × ULN. Para participantes sem metastização hepática, alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) ≤ 2,5 × ULN. Para participantes com metastização hepática, ALT ou AST ≤ 5 × ULN.
3. Função renal: Depuração de creatinina (CLCr) calculada pelo método de Cockcroft-Gault (Apêndice 3: Fórmula de Cálculo da Depuração de Creatinina) ≥ 60 mL/min.
4. Função de coagulação: Tempo de tromboplastina parcial ativada (APTT) e rácio internacional normalizado (INR) ≤ 2 × ULN (indicadores de participantes a receber terapia anticoagulante estão dentro da gama terapêutica).

5. Padrão de função cardíaca: Ecocardiograma (ECHO) mostra fração de ejeção do ventrículo esquerdo superior a 50%.

   8. Teste de gravidez sérico de participantes do sexo feminino em idade fértil dentro de 7 dias antes da primeira utilização do fármaco do estudo deve ser negativo; participantes elegíveis com fertilidade devem concordar em utilizar métodos contracetivos fiáveis (hormonais ou de barreira ou abstinência, etc.) com os seus parceiros durante o ensaio e durante pelo menos 3 meses após a última dose. Uma participante com fertilidade é definida como sexualmente madura e com potencial de fertilidade biológica.

Critérios de Exclusão:

• 1. Recebeu quimioterapia dentro de 21 dias antes da primeira administração dos comprimidos de GH2616, ou recebeu radioterapia, terapia endócrina, imunoterapia e outros tratamentos com fármacos antitumorais dentro de 28 dias antes, e são feitas regulamentações especiais para os seguintes fármacos ou tratamentos antitumorais:

  1. Nitrosoureia ou mitomicina C: dentro de 6 semanas antes da primeira utilização do fármaco do estudo;
  2. Fluoropirimidinas orais, fármacos-alvo de pequenas moléculas, e medicina tradicional chinesa com indicações antitumorais: dentro de 5 meias-vidas ou 14 dias antes da primeira utilização do fármaco do estudo (o que for mais curto);
  3. Radioterapia paliativa local: dentro de 14 dias antes da primeira utilização do fármaco do estudo.

  2. Recebeu outros fármacos ou tratamentos de investigação clínica não comercializados dentro de 28 dias antes da primeira administração.

  3. Toxicidade aguda causada por tratamento antitumoral anterior antes da primeira administração não recuperou para ≤ Grau 1 da versão 5.0 dos Critérios Comuns de Terminologia para Eventos Adversos do Instituto Nacional do Cancro (NCI CTCAE) ou para o nível basal especificado nos critérios de inclusão (exceto para toxicidade como alopécia e fadiga que o investigador considere não ter risco de segurança).

  4. Intervalo QT corrigido médio (QTc, utilizando a fórmula de correção de Fridericia) > 470 ms no exame de eletrocardiograma (ECG) de repouso de 12 derivações (a frequência de teste de ECG pode ser aumentada se houver indicações clínicas). Várias arritmias clinicamente significativas, condução, e anormalidades morfológicas do ECG de repouso, tais como bloqueio completo do ramo esquerdo, bloqueio cardíaco de terceiro grau, etc. Vários fatores que podem aumentar o risco de prolongamento do QTc ou eventos arrítmicos, tais como insuficiência cardíaca de Classe III, hipocalemia refratária, síndrome do QT longo congénito, e parentes de primeiro grau com síndrome do QT longo no histórico familiar.

  5. Tem infeção persistente ou ativa, incluindo: Hepatite B ativa (antigénio de superfície da hepatite B (HbsAg) positivo e ácido desoxirribonucleico do vírus da hepatite B (HBV-DNA) > 1000 IU/ml ou 2000 cps/ml); Pacientes infetados com o vírus da hepatite C (definido como anticorpo HCV positivo e HCV-RNA > limite superior do normal).

  6. Metastização sintomática ou ativa progressiva do sistema nervoso central (SNC). 7. Doenças concomitantes não controladas, tais como:

  1. Infeção grave dentro de 14 dias antes de iniciar o tratamento do estudo, incluindo, mas não limitado a, hospitalização por infeção, bacteriemia, ou complicações de pneumonia grave; ou recebeu antibióticos intravenosos terapêuticos dentro de duas semanas antes de iniciar o tratamento do estudo. Participantes que utilizam antibióticos profiláticos para biópsia podem ser incluídas;
  2. Insuficiência cardíaca que cumpra a classe funcional da New York Heart Association ≥III dentro de 6 meses antes de iniciar o tratamento do estudo;
  3. Ter outros tumores malignos dentro de 5 anos antes de iniciar o tratamento ou ao mesmo tempo (exceto para cancros in situ como carcinoma basocelular ou carcinoma de células escamosas da pele não melanoma, cancro da mama/cancro do colo do útero in situ, cancro da bexiga superficial, etc. que tenham sido tratados radicalmente e não tenham evidência de recorrência da doença);
  4. Participantes com histórico atual ou anterior de meningite carcinomatosa, compressão medular, etc.;
  5. Hipertensão não controlada dentro de 7 dias antes de iniciar o tratamento do estudo, definida como pressão arterial sistólica ≥ 160 mmHg ou pressão arterial diastólica ≥ 100 mmHg mesmo sob tratamento com múltiplos fármacos anti-hipertensores;
  6. Qualquer evento tromboembólico arterial dentro de 6 meses antes de iniciar o tratamento do estudo, incluindo enfarte agudo do miocárdio, acidente cerebrovascular, ou ataque isquémico transitório;
  7. O tumor invade órgãos vitais circundantes ou vasos sanguíneos (como grandes vasos mediastinais, veia cava superior, traqueia, esófago, etc.), ou há risco de desenvolver fístula esofagotraqueal ou fístula esofagopleural;
  8. Após implantação de stent do lúmen esofágico ou traqueal;
  9. Histórico de perfuração gastrointestinal e/ou fístula dentro de 6 meses antes de iniciar o tratamento do estudo;
  10. Derrame pleural, derrame pericárdico, ou ascite não controlados que necessitem de drenagem repetida (uma vez por mês ou mais frequentemente);

  11. Dor relacionada com tumor não controlada, ou sem plano de tratamento de dor estável. 8. Alergia aos comprimidos de GH2616 ou aos seus componentes de formulação. 9. Tem impacto significativo na absorção de fármacos orais, como incapacidade de engolir, diarreia crónica, e obstrução intestinal.

      10. As participantes têm doença pulmonar subjacente grave ou histórico, como doença pulmonar obstrutiva crónica grave, doença pulmonar intersticial não curada, pneumonia infeciosa aguda ou crónica não curada, transplante pulmonar, etc.

      11. Utilização de inibidores fortes e indutores fortes da glicoproteína-P (P-gp) dentro de 14 dias ou 5 meias-vidas antes da primeira administração (o que for mais longo).

      12. Mulheres grávidas ou a amamentar. 13. Histórico conhecido de transplante de órgão alogénico e transplante de células estaminais hematopoiéticas alogénico.

      14. Submeteu-se a operações cirúrgicas maiores (craniotomia, toracotomia, laparotomia, cirurgia vascular intervencionista) dentro de 28 dias antes da primeira administração, ou tem feridas, úlceras, ou fraturas não curadas. Nota: Tratamento cirúrgico local para lesões isoladas para fins paliativos é aceitável.

      15. Histórico anterior de perturbação mental definida e a tomar medicação para tratamento.

      16. Tratamento anterior com inibidor de KIF18A. 17. Tem mutação hotspot de POLE, dMMR/MSI-H, ou fenótipo hipermutador identificável.

      18. O investigador considera que a participante não é adequada para participar neste estudo clínico por outras razões.