Fáze 1 studie k vyhodnocení bezpečnosti, snášenlivosti, farmakokinetiky a předběžné účinnosti přípravku GH2616 u pacientů s pokročilým solidním nádorem. (GH2616C102)

Kritéria pro zařazení:

- 1. Žena, věk ≥18 let. 2. Hodnocena výzkumníkem jako vhodná k účasti v této studii v následujících dvou aspektech: a. Účastnice plně rozumí požadavkům této studie a dobrovolně podepisuje písemný informovaný souhlas; b. Může dodržovat medikační požadavky této studie a všechny s ní související postupy a hodnocení.

3. Typy nádorů splňující následující podmínky:

Fáze Ia:

Účastnice s recidivujícími nebo metastatickými pokročilými gynekologickými nádory a triple-negativním karcinomem prsu (TNBC) potvrzenými histologií nebo cytologií a laboratorně potvrzenou funkční ztrátovou mutací TP53, včetně, ale ne omezeno na, vysoce maligní serózní karcinom vaječníků (HGSOC), karcinosarkom dělohy (UCS), karcinom endometria (EC) a další gynekologické nádory a TNBC.

Fáze Ib:

Účastnice s recidivujícími nebo metastatickými pokročilými gynekologickými nádory a TNBC potvrzenými histologií nebo cytologií a laboratorně potvrzenou funkční ztrátovou mutací TP53 a charakteristikami genomického zdvojení (WGD), včetně, ale ne omezeno na, HGSOC, UCS, EC a další gynekologické nádory a TNBC. Specifické požadavky pro každý typ nádoru jsou následující:

1. Vysoce maligní serózní karcinom vaječníků: Platině rezistentní karcinom vaječníků, který progresoval/recidivoval po alespoň jedné linii platiny obsahující chemoterapie, nebo platině senzitivní karcinom vaječníků, který progresoval/recidivoval po alespoň dvou liniích platiny obsahující chemoterapie. Definice „platině rezistentní“ je: interval mezi zjištěním recidivy nádoru a poslední chemoterapií předchozího platiny obsahujícího režimu je <6 měsíců, nebo nádor progresuje během počáteční léčby nebo léčby recidivy. Definice „platině senzitivní“ je: interval mezi zjištěním recidivy nádoru a poslední chemoterapií je ≥6 měsíců. Interval by měl být vypočítán od data poslední léčby platinovým léčivem do data progrese onemocnění.
2. Karcinosarkom dělohy: Progrese/recidiva po alespoň jedné linii platiny obsahující chemoterapie.
3. Karcinom endometria: Progrese/recidiva po alespoň jedné linii platiny obsahující chemoterapie.
4. TNBC: Progrese/recidiva po alespoň jedné linii chemoterapie. Poznámka: Účastnice přijímající adjuvantní terapii, u kterých dojde k progresi onemocnění do méně než 6 měsíců po ukončení léčby, mohou být považovány za ty, které obdržely první linii terapie.

4. Očekávaná doba přežití ≥ 12 týdnů. 5. Skóre výkonnostního stavu Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1. 6. Podle Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) v1.1 existuje alespoň 1 měřitelná léze. Léze dříve léčené lokální terapií, jako je radioterapie, nejsou považovány za měřitelné léze, pokud po lokální terapii nedojde k jednoznačné progresi.

7. Účastnice mají při screeningu dostatečnou funkci životně důležitých orgánů (požadavek: žádná transfuze krve, žádné použití hematopoetických stimulátorů nebo přípravků lidského albuminu do 14 dnů před screeningem), konkrétně definováno následovně:

1. Krevní obraz: Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1,5 × 10⁹/L; Počet trombocytů (PLT) ≥100 × 10⁹/L nebo vyšší než laboratorní normální hodnota; Hemoglobin (HGB) ≥90 g/L (9 g/dL).
2. Funkce jater: Sérový celkový bilirubin (TBIL) ≤ 1,5 × horní hranice normálu (ULN). Pro účastnice s metastázami do jater nebo potvrzeným Gilbertovým syndromem, TBIL ≤ 3 × ULN. Pro účastnice bez metastáz do jater, alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) ≤ 2,5 × ULN. Pro účastnice s metastázami do jater, ALT nebo AST ≤ 5 × ULN.
3. Funkce ledvin: Clearance kreatininu (CLCr) vypočtená metodou Cockcroft-Gault (Příloha 3: Vzorec pro výpočet clearance kreatininu) ≥ 60 mL/min.
4. Funkce srážlivosti: Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (APTT) a mezinárodní normalizovaný poměr (INR) ≤ 2 × ULN (ukazatele účastnic přijímajících antikoagulační terapii jsou v terapeutickém rozmezí).

5. Standard srdeční funkce: Echokardiogram (ECHO) ukazuje ejekční frakci levé komory větší než 50%.

   8. Sérový těhotenský test žen v plodném věku do 7 dnů před prvním použitím studijního léčiva musí být negativní; způsobilé účastnice s plodností musí souhlasit s použitím spolehlivých antikoncepčních metod (hormonálních nebo bariérových metod nebo abstinence atd.) se svými partnery během studie a po dobu alespoň 3 měsíců po poslední dávce. Účastnice s plodností je definována jako sexuálně zralá a mající biologický potenciál plodnosti.

Kritéria pro vyloučení:

• 1. Obdržela chemoterapii do 21 dnů před prvním podáním tablet GH2616, nebo obdržela radioterapii, endokrinní terapii, imunoterapii a další léčbu protinádorovými léky do 28 dnů předtím, a pro následující protinádorové léky nebo léčby jsou stanovena speciální pravidla:

  1. Nitrosomočovina nebo mitomycin C: do 6 týdnů před prvním použitím studijního léčiva;
  2. Orální fluoropyrimidiny, malé molekulární cílené léky a tradiční čínská medicína s protinádorovými indikacemi: do 5 poločasů nebo 14 dnů před prvním použitím studijního léčiva (podle toho, co je kratší);
  3. Lokální paliativní radioterapie: do 14 dnů před prvním použitím studijního léčiva.

  2. Obdržela jiné neregistrované klinické výzkumné léky nebo léčby do 28 dnů před prvním podáním.

  3. Akutní toxicita způsobená předchozí protinádorovou léčbou před prvním podáním se neobnovila na ≤ Stupeň 1 National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) verze 5.0 nebo na úroveň základní linie specifikovanou v kritériích pro zařazení (s výjimkou toxicity, jako je alopecie a únava, kterou výzkumník posoudí jako bezpečnostně nerizikovou).

  4. Průměrný korigovaný QT interval (QTc, pomocí Fridericiovy korekční formule) > 470 ms při vyšetření klidovým 12-svodovým elektrokardiogramem (EKG) (frekvence testování EKG může být zvýšena, pokud existují klinické indikace). Různé klinicky významné arytmie, poruchy vedení a abnormality morfologie klidového EKG, jako je úplný blok levého raménka Tawarova, třetí stupeň srdečního bloku atd. Různé faktory, které mohou zvýšit riziko prodloužení QTc nebo arytmických událostí, jako je srdeční selhání třídy III, refrakterní hypokalémie, vrozený syndrom dlouhého QT a příbuzní prvního stupně s dlouhým QT syndromem v rodinné anamnéze.

  5. Trvalá nebo aktivní infekce, včetně: Aktivní hepatitidy B (pozitivní povrchový antigen hepatitidy B (HbsAg) a deoxyribonukleová kyselina viru hepatitidy B (HBV-DNA) > 1000 IU/ml nebo 2000 cps/ml]; Pacienti infikovaní virem hepatitidy C (definováno jako pozitivní protilátky HCV a HCV-RNA > horní hranice normálu).

  6. Symptomatické nebo aktivní progresivní metastázy centrálního nervového systému (CNS). 7. Nekontrolované současné onemocnění, jako jsou:

  1. Těžká infekce do 14 dnů před zahájením studijní léčby, včetně, ale ne omezeno na, hospitalizaci pro infekci, bakteriemii nebo komplikace těžké pneumonie; nebo obdržela terapeutická intravenózní antibiotika do dvou týdnů před zahájením studijní léčby. Účastnice používající profylaktická antibiotika pro biopsii mohou být zařazeny;
  2. Srdeční selhání splňující funkční třídu New York Heart Association ≥III do 6 měsíců před zahájením studijní léčby;
  3. Přítomnost jiných maligních nádorů do 5 let před zahájením léčby nebo současně (s výjimkou radikálně léčených in situ karcinomů, jako je bazaliom nebo spinocelulární karcinom kůže bez melanomu, karcinom prsu/děložního čípku in situ, povrchový karcinom močového měchýře atd., bez důkazu recidivy onemocnění);
  4. Účastnice s aktuální nebo předchozí anamnézou karcinomatózní meningitidy, komprese míchy atd.;
  5. Nekontrolovaná hypertenze do 7 dnů před zahájením studijní léčby, definovaná jako systolický krevní tlak ≥ 160 mmHg nebo diastolický krevní tlak ≥ 100 mmHg i při léčbě více antihypertenzivy;
  6. Jakákoli arteriální tromboembolická událost do 6 měsíců před zahájením studijní léčby, včetně akutního infarktu myokardu, cévní mozkové příhody nebo přechodné ischemické ataky;
  7. Nádor invaduje okolní životně důležité orgány nebo cévy (jako jsou mediastinální velké cévy, horní dutá žíla, průdušnice, jícen atd.), nebo existuje riziko vzniku ezofagotracheální nebo ezofagopleurální píštěle;
  8. Po implantaci stentu do lumen jícnu nebo průdušnice;
  9. Anamnéza gastrointestinální perforace a/nebo píštěle do 6 měsíců před zahájením studijní léčby;
  10. Nekontrolovaný pleurální výpotek, perikardiální výpotek nebo ascites vyžadující opakovanou drenáž (jednou měsíčně nebo častěji);

  11. Nekontrolovaná bolest související s nádorem, nebo žádný stabilní plán léčby bolesti. 8. Alergie na tablety GH2616 nebo jejich složky formulace. 9. Významný vliv na absorpci perorálních léků, jako je neschopnost polykat, chronický průjem a střevní obstrukce.

      10. Účastnice mají závažné základní plicní onemocnění nebo anamnézu, jako je těžká chronická obstrukční plicní nemoc, nehojené intersticiální plicní onemocnění, nehojená akutní nebo chronická infekční pneumonie, transplantace plic atd.

      11. Použití silných inhibitorů a silných induktorů P-glykoproteinu (P-gp) do 14 dnů nebo 5 poločasů před prvním podáním (podle toho, co je delší).

      12. Těhotné nebo kojící ženy. 13. Známá anamnéza alogenní transplantace orgánů a alogenní transplantace hematopoetických kmenových buněk.

      14. Podstoupila velké chirurgické operace (kraniotomie, torakotomie, laparotomie, cévní intervenční chirurgie) do 28 dnů před prvním podáním, nebo má nehojené rány, vředy nebo zlomeniny. Poznámka: Lokální chirurgická léčba izolovaných lézí pro paliativní účely je přijatelná.

      15. Předchozí anamnéza jednoznačné duševní poruchy a užívání léků k léčbě.

      16. Předchozí léčba inhibitorem KIF18A. 17. Přítomnost hotspot mutace POLE, dMMR/MSI-H nebo identifikovatelného hypermutátorového fenotypu.

      18. Výzkumník považuje účastnici za nevhodnou k účasti v této klinické studii z jiných důvodů.