Un estudio de Fase 1 para evaluar la seguridad, tolerabilidad, farmacocinética y eficacia preliminar de GH2616 en sujetos con tumor sólido avanzado. (GH2616C102)

Criterios de inclusión:

- 1. Mujer, edad ≥18 años. 2. Evaluada por el investigador como apta para participar en este estudio en los siguientes dos aspectos: a. La sujeto comprende completamente los requisitos de este estudio y firma voluntariamente un formulario de consentimiento informado por escrito; b. Puede cumplir con los requisitos de medicación de este estudio y todos los procedimientos y evaluaciones relacionados con el estudio.

3. Tipos de tumores que cumplen las siguientes condiciones:

Fase Ia:

Sujetos con tumores ginecológicos avanzados recidivantes o metastásicos y cáncer de mama triple negativo (TNBC) confirmados por histología o citología y mutación de pérdida de función de TP53 confirmada por laboratorio, incluyendo pero no limitado a cáncer de ovario seroso de alto grado (HGSOC), carcinosarcoma uterino (UCS), cáncer de endometrio (EC) y otros tumores ginecológicos, y TNBC.

Fase Ib:

Sujetos con tumores ginecológicos avanzados recidivantes o metastásicos y TNBC confirmados por histología o citología y mutación de pérdida de función de TP53 confirmada por laboratorio y características de duplicación genómica (WGD), incluyendo pero no limitado a HGSOC, UCS, EC y otros tumores ginecológicos, y TNBC. Los requisitos específicos para cada tipo de tumor son los siguientes:

1. Cáncer de ovario seroso de alto grado: Cáncer de ovario resistente al platino que ha progresado/recidivado después de al menos una línea de quimioterapia que contenga platino, o cáncer de ovario sensible al platino que ha progresado/recidivado después de al menos dos líneas de quimioterapia que contenga platino. La definición de "resistente al platino" es: el intervalo entre el descubrimiento de la recidiva tumoral y la última quimioterapia del régimen previo que contenía platino es <6 meses, o el tumor progresa durante el tratamiento inicial o el tratamiento de recidiva. La definición de "sensible al platino" es: el intervalo entre el descubrimiento de la recidiva tumoral y la última quimioterapia es ≥6 meses. El intervalo debe calcularse desde la fecha del último tratamiento con fármaco de platino hasta la fecha de progresión de la enfermedad.
2. Carcinosarcoma uterino: Progresado/recidivado después de al menos una línea de quimioterapia que contenga platino.
3. Cáncer de endometrio: Progresado/recidivado después de al menos una línea de quimioterapia que contenga platino.
4. TNBC: Progresado/recidivado después de al menos una línea de quimioterapia. Nota: Los sujetos que reciben terapia adyuvante y tienen progresión de la enfermedad en menos de 6 meses después del final del tratamiento pueden considerarse como que han recibido terapia de primera línea.

4. Tiempo de supervivencia esperado ≥ 12 semanas. 5. Puntuación del estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 o 1. 6. Según los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) v1.1 hay al menos 1 lesión medible. Las lesiones tratadas previamente con terapia local como radioterapia no se consideran lesiones medibles a menos que haya progresión definida después de la terapia local.

7. Los sujetos tienen función de órganos vitales suficiente en el cribado (requisito: sin transfusión de sangre, sin uso de estimuladores hematopoyéticos o preparados de albúmina humana dentro de los 14 días antes del cribado), específicamente definido como sigue:

1. Hemograma: Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) ≥1.5 × 10⁹/L; Recuento de plaquetas (PLT) ≥100 × 10⁹/L o mayor que el valor normal de laboratorio; Hemoglobina (HGB) ≥90 g/L (9 g/dL).
2. Función hepática: Bilirrubina total sérica (TBIL) ≤ 1.5 × límite superior de normalidad (ULN). Para sujetos con metástasis hepática o síndrome de Gilbert confirmado, TBIL ≤ 3 × ULN. Para sujetos sin metástasis hepática, alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 2.5 × ULN. Para sujetos con metástasis hepática, ALT o AST ≤ 5 × ULN.
3. Función renal: Aclaramiento de creatinina (CLCr) calculado por el método de Cockcroft-Gault (Apéndice 3: Fórmula de Cálculo del Aclaramiento de Creatinina) ≥ 60 mL/min.
4. Función de coagulación: Tiempo de tromboplastina parcial activado (APTT) y razón normalizada internacional (INR) ≤ 2 × ULN (los indicadores de sujetos que reciben terapia anticoagulante están dentro del rango terapéutico).

5. Estándar de función cardíaca: Ecocardiograma (ECHO) muestra fracción de eyección del ventrículo izquierdo mayor del 50%.

   8. La prueba de embarazo en suero de sujetos femeninas en edad fértil dentro de los 7 días antes del primer uso del fármaco del estudio debe ser negativa; las sujetos elegibles con fertilidad deben acordar usar métodos anticonceptivos confiables (hormonales o de barrera o abstinencia, etc.) con sus parejas durante el ensayo y durante al menos 3 meses después de la última dosis. Una sujeto con fertilidad se define como sexualmente madura y con potencial de fertilidad biológica.

Criterios de exclusión:

• 1. Recibió quimioterapia dentro de los 21 días antes de la primera administración de las tabletas GH2616, o recibió radioterapia, terapia endocrina, inmunoterapia y otros tratamientos con fármacos antitumorales dentro de los 28 días antes, y se hacen regulaciones especiales para los siguientes fármacos o tratamientos antitumorales:

  1. Nitrosourea o mitomicina C: dentro de las 6 semanas antes del primer uso del fármaco del estudio;
  2. Fluoropirimidinas orales, fármacos dirigidos de molécula pequeña, y medicina tradicional china con indicaciones antitumorales: dentro de las 5 vidas medias o 14 días antes del primer uso del fármaco del estudio (lo que sea más corto);
  3. Radioterapia paliativa local: dentro de los 14 días antes del primer uso del fármaco del estudio.

  2. Recibió otros fármacos o tratamientos de investigación clínica no comercializados dentro de los 28 días antes de la primera administración.

  3. La toxicidad aguda causada por el tratamiento antitumoral previo antes de la primera administración no se ha recuperado a ≤ Grado 1 de los Criterios Comunes de Terminología para Eventos Adversos del Instituto Nacional del Cáncer (NCI CTCAE) versión 5.0 o al nivel basal especificado en los criterios de inclusión (excepto para toxicidad como alopecia y fatiga que el investigador juzga que no tiene riesgo de seguridad).

  4. Intervalo QT corregido medio (QTc, usando la fórmula de corrección de Fridericia) > 470 ms en el examen de electrocardiograma (ECG) de 12 derivaciones en reposo (la frecuencia de prueba de ECG puede aumentarse si hay indicaciones clínicas). Varias arritmias clínicamente significativas, anomalías de conducción y morfológicas en ECG en reposo, como bloqueo completo de rama izquierda, bloqueo cardíaco de tercer grado, etc. Varios factores que pueden aumentar el riesgo de prolongación de QTc o eventos arrítmicos, como insuficiencia cardíaca de Clase III, hipopotasemia refractaria, síndrome de QT largo congénito, y familiares de primer grado con síndrome de QT largo en el historial familiar.

  5. Tiene infección persistente o activa, incluyendo: Hepatitis B activa (antígeno de superficie de hepatitis B (HbsAg) positivo y ácido desoxirribonucleico del virus de la hepatitis B (ADN-VHB) > 1000 UI/ml o 2000 cps/ml]; Pacientes infectados con el virus de la hepatitis C (definido como anticuerpo VHC positivo y ARN-VHC > límite superior de normalidad).

  6. Metástasis sintomática o activa progresiva del sistema nervioso central (SNC). 7. Enfermedades concurrentes no controladas, como:

  1. Infección grave dentro de los 14 días antes de comenzar el tratamiento del estudio, incluyendo pero no limitado a hospitalización por infección, bacteriemia, o complicaciones de neumonía grave; o recibió antibióticos intravenosos terapéuticos dentro de las dos semanas antes de comenzar el tratamiento del estudio. Los sujetos que usan antibióticos profilácticos para biopsia pueden ser incluidos;
  2. Insuficiencia cardíaca que cumple con la clase funcional de la Asociación de Corazón de Nueva York ≥III dentro de los 6 meses antes de comenzar el tratamiento del estudio;
  3. Tener otros tumores malignos dentro de los 5 años antes de comenzar el tratamiento o al mismo tiempo (excepto para carcinomas in situ como carcinoma de células basales o carcinoma de células escamosas de piel no melanoma, carcinoma de mama/cuello uterino in situ, cáncer de vejiga superficial, etc. que han sido tratados radicalmente y no tienen evidencia de recidiva de la enfermedad);
  4. Sujetos con historial actual o previo de meningitis carcinomatosa, compresión medular, etc.;
  5. Hipertensión no controlada dentro de los 7 días antes de comenzar el tratamiento del estudio, definida como presión arterial sistólica ≥ 160 mmHg o presión arterial diastólica ≥ 100 mmHg incluso bajo tratamiento con múltiples fármacos antihipertensivos;
  6. Cualquier evento tromboembólico arterial dentro de los 6 meses antes de comenzar el tratamiento del estudio, incluyendo infarto agudo de miocardio, accidente cerebrovascular, o ataque isquémico transitorio;
  7. El tumor invade órganos vitales circundantes o vasos sanguíneos (como grandes vasos mediastínicos, vena cava superior, tráquea, esófago, etc.), o hay riesgo de desarrollar fístula esofagotraqueal o fístula esofagopleural;
  8. Después de la implantación de stent en la luz esofágica o traqueal;
  9. Historial de perforación gastrointestinal y/o fístula dentro de los 6 meses antes de comenzar el tratamiento del estudio;
  10. Derrame pleural no controlado, derrame pericárdico, o ascitis que requiere drenaje repetido (una vez al mes o más frecuentemente);

  11. Dolor relacionado con el tumor no controlado, o sin plan de tratamiento del dolor estable. 8. Alérgico a las tabletas GH2616 o sus componentes de formulación. 9. Tiene impacto significativo en la absorción de fármacos orales, como incapacidad para tragar, diarrea crónica, y obstrucción intestinal.

      10. Los sujetos tienen enfermedad pulmonar subyacente grave o historial, como enfermedad pulmonar obstructiva crónica grave, enfermedad pulmonar intersticial no curada, neumonía infecciosa aguda o crónica no curada, trasplante de pulmón, etc.

      11. Uso de inhibidores fuertes e inductores fuertes de la glicoproteína-P (P-gp) dentro de los 14 días o 5 vidas medias antes de la primera administración (lo que sea más largo).

      12. Mujeres embarazadas o en período de lactancia. 13. Historial conocido de trasplante de órgano alogénico y trasplante de células madre hematopoyéticas alogénico.

      14. Se sometió a operaciones quirúrgicas mayores (craneotomía, toracotomía, laparotomía, cirugía vascular intervencionista) dentro de los 28 días antes de la primera administración, o tiene heridas, úlceras, o fracturas no curadas. Nota: El tratamiento quirúrgico local para lesiones aisladas con fines paliativos es aceptable.

      15. Historial previo de trastorno mental definido y toma de medicación para tratamiento.

      16. Tratamiento previo con inhibidor de KIF18A. 17. Tiene mutación en punto caliente de POLE, dMMR/MSI-H, o fenotipo hipermutador identificable.

      18. El investigador considera que la sujeto no es apta para participar en este estudio clínico por otras razones.