Une étude de phase 1 pour évaluer la sécurité, la tolérabilité, la pharmacocinétique et l'efficacité préliminaire du GH2616 chez des sujets atteints de tumeur solide avancée. (GH2616C102)

Critères d'inclusion :

- 1. Femme, âgée de ≥ 18 ans. 2. Jugée par l'investigateur comme apte à participer à cette étude dans les deux aspects suivants : a. Le sujet comprend parfaitement les exigences de cette étude et signe volontairement un formulaire de consentement éclairé écrit ; b. Peut se conformer aux exigences de médication de cette étude et à toutes les procédures et évaluations liées à l'étude.

3. Types de tumeurs répondant aux conditions suivantes :

Phase Ia :

Sujets présentant des tumeurs gynécologiques avancées récidivantes ou métastatiques et un cancer du sein triple négatif (TNBC) confirmés par histologie ou cytologie et une mutation de perte de fonction de TP53 confirmée en laboratoire, incluant mais sans s'y limiter le cancer de l'ovaire séreux de haut grade (HGSOC), le carcinosarcome utérin (UCS), le cancer de l'endomètre (EC) et d'autres tumeurs gynécologiques, et le TNBC.

Phase Ib :

Sujets présentant des tumeurs gynécologiques avancées récidivantes ou métastatiques et un TNBC confirmés par histologie ou cytologie et une mutation de perte de fonction de TP53 confirmée en laboratoire et des caractéristiques de doublement génomique (WGD), incluant mais sans s'y limiter le HGSOC, l'UCS, l'EC et d'autres tumeurs gynécologiques, et le TNBC. Exigences spécifiques pour chaque type de tumeur sont les suivantes :

1. Cancer de l'ovaire séreux de haut grade : Cancer de l'ovaire résistant au platine ayant progressé/récidivé après au moins une ligne de chimiothérapie contenant du platine, ou cancer de l'ovaire sensible au platine ayant progressé/récidivé après au moins deux lignes de chimiothérapie contenant du platine. La définition de "résistant au platine" est : l'intervalle entre la découverte de la récidive tumorale et la dernière chimiothérapie du précédent régime contenant du platine est < 6 mois, ou la tumeur progresse pendant le traitement initial ou le traitement de récidive. La définition de "sensible au platine" est : l'intervalle entre la découverte de la récidive tumorale et la dernière chimiothérapie est ≥ 6 mois. L'intervalle doit être calculé à partir de la date du dernier traitement par médicament à base de platine jusqu'à la date de progression de la maladie.
2. Carcinosarcome utérin : Progressé/récidivé après au moins une ligne de chimiothérapie contenant du platine.
3. Cancer de l'endomètre : Progressé/récidivé après au moins une ligne de chimiothérapie contenant du platine.
4. TNBC : Progressé/récidivé après au moins une ligne de chimiothérapie. Note : Les sujets recevant un traitement adjuvant qui présentent une progression de la maladie moins de 6 mois après la fin du traitement peuvent être considérés comme ayant reçu une thérapie de première ligne.

4. Temps de survie attendu ≥ 12 semaines. 5. Score de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 0 ou 1. 6. Selon les critères d'évaluation de réponse dans les tumeurs solides (RECIST) v1.1, il y a au moins 1 lésion mesurable. Les lésions précédemment traitées par thérapie locale comme la radiothérapie ne sont pas considérées comme des lésions mesurables, sauf s'il y a une progression définie après la thérapie locale.

7. Les sujets ont une fonction d'organe vitale suffisante au dépistage (exigence : pas de transfusion sanguine, pas d'utilisation de stimulateurs hématopoïétiques ou de préparations d'albumine humaine dans les 14 jours précédant le dépistage), spécifiquement définie comme suit :

1. Hémogramme : Numération absolue des neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 × 10⁹/L ; Numération plaquettaire (PLT) ≥ 100 × 10⁹/L ou supérieure à la valeur normale du laboratoire ; Hémoglobine (HGB) ≥ 90 g/L (9 g/dL).
2. Fonction hépatique : Bilirubine totale sérique (TBIL) ≤ 1,5 × limite supérieure de la normale (ULN). Pour les sujets avec métastase hépatique ou syndrome de Gilbert confirmé, TBIL ≤ 3 × ULN. Pour les sujets sans métastase hépatique, alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) ≤ 2,5 × ULN. Pour les sujets avec métastase hépatique, ALT ou AST ≤ 5 × ULN.
3. Fonction rénale : Clairance de la créatinine (CLCr) calculée par la méthode de Cockcroft-Gault (Annexe 3 : Formule de calcul de la clairance de la créatinine) ≥ 60 mL/min.
4. Fonction de coagulation : Temps de céphaline activé (APTT) et rapport international normalisé (INR) ≤ 2 × ULN (les indicateurs des sujets recevant un traitement anticoagulant sont dans la plage thérapeutique).

5. Standard de fonction cardiaque : L'échocardiogramme (ECHO) montre une fraction d'éjection ventriculaire gauche supérieure à 50 %.

   8. Le test de grossesse sérique des sujets féminins en âge de procréer dans les 7 jours précédant la première utilisation du médicament de l'étude doit être négatif ; les sujets éligibles avec fertilité doivent accepter d'utiliser des méthodes contraceptives fiables (méthodes hormonales ou barrières ou abstinence, etc.) avec leurs partenaires pendant l'essai et pendant au moins 3 mois après la dernière dose. Un sujet avec fertilité est défini comme sexuellement mature et ayant un potentiel de fertilité biologique.

Critères d'exclusion :

• 1. A reçu une chimiothérapie dans les 21 jours précédant la première administration des comprimés GH2616, ou a reçu une radiothérapie, une hormonothérapie, une immunothérapie et d'autres traitements médicamenteux antitumoraux dans les 28 jours précédents, et des réglementations spéciales sont établies pour les médicaments ou traitements antitumoraux suivants :

  1. Nitrosourée ou mitomycine C : dans les 6 semaines précédant la première utilisation du médicament de l'étude ;
  2. Fluoropyrimidines orales, petits médicaments ciblés, et médecine traditionnelle chinoise avec des indications antitumorales : dans les 5 demi-vies ou 14 jours précédant la première utilisation du médicament de l'étude (selon la période la plus courte) ;
  3. Radiothérapie palliative locale : dans les 14 jours précédant la première utilisation du médicament de l'étude.

  2. A reçu d'autres médicaments ou traitements de recherche clinique non commercialisés dans les 28 jours précédant la première administration.

  3. La toxicité aiguë causée par un traitement antitumoral précédent avant la première administration ne s'est pas rétablie à ≤ Grade 1 des critères communs de terminologie pour les événements indésirables (CTCAE) du National Cancer Institute version 5.0 ou au niveau de base spécifié dans les critères d'inclusion (sauf pour des toxicités comme l'alopécie et la fatigue que l'investigateur juge sans risque de sécurité).

  4. Intervalle QT corrigé moyen (QTc, utilisant la formule de correction de Fridericia) > 470 ms lors de l'examen électrocardiographique (ECG) à 12 dérivations au repos (la fréquence de test ECG peut être augmentée s'il y a des indications cliniques). Diverses arythmies cliniquement significatives, anomalies de conduction et de morphologie ECG au repos, comme un bloc de branche gauche complet, un bloc cardiaque du troisième degré, etc. Divers facteurs pouvant augmenter le risque de prolongation du QTc ou d'événements arythmiques, comme une insuffisance cardiaque de classe III, une hypokaliémie réfractaire, un syndrome du QT long congénital, et des antécédents familiaux de syndrome du QT long chez des parents au premier degré.

  5. Présente une infection persistante ou active, incluant : Hépatite B active (antigène de surface de l'hépatite B (HbsAg) positif et acide désoxyribonucléique du virus de l'hépatite B (ADN-VHB) > 1000 UI/ml ou 2000 cps/ml) ; Patients infectés par le virus de l'hépatite C (défini comme anticorps anti-VHC positif et ARN-VHC > limite supérieure de la normale).

  6. Métastase du système nerveux central (SNC) symptomatique ou progressant activement. 7. Maladies concomitantes non contrôlées, telles que :

  1. Infection sévère dans les 14 jours précédant le début du traitement de l'étude, incluant mais sans s'y limiter une hospitalisation pour infection, une bactériémie, ou des complications de pneumonie sévère ; ou a reçu des antibiotiques intraveineux thérapeutiques dans les deux semaines précédant le début du traitement de l'étude. Les sujets utilisant des antibiotiques prophylactiques pour une biopsie peuvent être inclus ;
  2. Insuffisance cardiaque correspondant à la classe fonctionnelle de la New York Heart Association ≥ III dans les 6 mois précédant le début du traitement de l'étude ;
  3. Présence d'autres tumeurs malignes dans les 5 ans précédant le début du traitement ou simultanément (sauf pour des cancers in situ comme le carcinome basocellulaire ou épidermoïde de la peau non mélanome, le cancer du sein/du col de l'utérus in situ, le cancer superficiel de la vessie, etc. qui ont été traités radicalement et sans preuve de récidive de la maladie) ;
  4. Sujets avec des antécédents actuels ou passés de méningite carcinomateuse, compression médullaire, etc. ;
  5. Hypertension non contrôlée dans les 7 jours précédant le début du traitement de l'étude, définie comme une pression artérielle systolique ≥ 160 mmHg ou une pression artérielle diastolique ≥ 100 mmHg même sous traitement avec plusieurs médicaments antihypertenseurs ;
  6. Tout événement thromboembolique artériel dans les 6 mois précédant le début du traitement de l'étude, incluant un infarctus du myocarde aigu, un accident vasculaire cérébral, ou une attaque ischémique transitoire ;
  7. La tumeur envahit les organes vitaux ou les vaisseaux sanguins environnants (comme les gros vaisseaux médiastinaux, la veine cave supérieure, la trachée, l'œsophage, etc.), ou il existe un risque de développer une fistule œsophagotrachéale ou œsophagopleurale ;
  8. Après implantation de stent dans la lumière œsophagienne ou trachéale ;
  9. Antécédents de perforation gastro-intestinale et/ou de fistule dans les 6 mois précédant le début du traitement de l'étude ;
  10. Épanchement pleural, épanchement péricardique, ou ascite non contrôlés nécessitant un drainage répété (une fois par mois ou plus fréquemment) ;

  11. Douleur liée à la tumeur non contrôlée, ou pas de plan de traitement de la douleur stable. 8. Allergique aux comprimés GH2616 ou à ses composants de formulation. 9. Présente un impact significatif sur l'absorption des médicaments oraux, comme une incapacité à avaler, une diarrhée chronique, et une obstruction intestinale.

      10. Les sujets ont une maladie pulmonaire sous-jacente sévère ou des antécédents, comme une maladie pulmonaire obstructive chronique sévère, une maladie pulmonaire interstitielle non guérie, une pneumonie infectieuse aiguë ou chronique non guérie, une transplantation pulmonaire, etc.

      11. Utilisation d'inhibiteurs puissants et d'inducteurs puissants de la glycoprotéine P (P-gp) dans les 14 jours ou 5 demi-vies précédant la première administration (selon la période la plus longue).

      12. Femmes enceintes ou allaitantes. 13. Antécédents connus de transplantation d'organe allogénique et de transplantation de cellules souches hématopoïétiques allogéniques.

      14. A subi des opérations chirurgicales majeures (craniotomie, thoracotomie, laparotomie, chirurgie d'intervention vasculaire) dans les 28 jours précédant la première administration, ou a des plaies, ulcères, ou fractures non guéris. Note : Un traitement chirurgical local pour des lésions isolées à des fins palliatives est acceptable.

      15. Antécédents avérés de trouble mental et prise de médicaments pour traitement.

      16. Traitement antérieur avec un inhibiteur de KIF18A. 17. Présente une mutation hotspot POLE, dMMR/MSI-H, ou un phénotype hypermutateur identifiable.

      18. L'investigateur estime que le sujet n'est pas apte à participer à cette étude clinique pour d'autres raisons.