Badanie fazy 1 oceniające bezpieczeństwo, tolerancję, farmakokinetykę i wstępną skuteczność preparatu GH2616 u pacjentów z zaawansowanym guzem litym. (GH2616C102)

Kryteria włączenia:

- 1. Kobieta, w wieku ≥18 lat. 2. Oceniona przez badacza jako odpowiednia do udziału w tym badaniu pod względem następujących dwóch aspektów: a. Badana w pełni rozumie wymagania tego badania i dobrowolnie podpisuje pisemną świadomą zgodę; b. Może przestrzegać wymagań dotyczących leczenia w tym badaniu oraz wszystkich procedur i ocen związanych z badaniem.

3. Typy nowotworów spełniające następujące warunki:

Faza Ia:

Badane z nawrotowymi lub przerzutowymi zaawansowanymi nowotworami ginekologicznymi oraz potrójnie ujemnym rakiem piersi (TNBC) potwierdzonymi histologicznie lub cytologicznie oraz laboratoryjnie potwierdzoną mutacją utraty funkcji TP53, w tym, ale nie ograniczając się do, wysokozróżnicowanego surowiczego raka jajnika (HGSOC), mięsaka rakowiaka macicy (UCS), raka endometrium (EC) i innych nowotworów ginekologicznych oraz TNBC.

Faza Ib:

Badane z nawrotowymi lub przerzutowymi zaawansowanymi nowotworami ginekologicznymi oraz TNBC potwierdzonymi histologicznie lub cytologicznie oraz laboratoryjnie potwierdzoną mutacją utraty funkcji TP53 i cechami podwojenia genomowego (WGD), w tym, ale nie ograniczając się do, HGSOC, UCS, EC i innych nowotworów ginekologicznych oraz TNBC. Szczegółowe wymagania dla każdego typu nowotworu są następujące:

1. Wysokozróżnicowany surowiczy rak jajnika: Oporny na platynę rak jajnika, który postępował/nawrócił po co najmniej jednej linii chemioterapii zawierającej platynę, lub wrażliwy na platynę rak jajnika, który postępował/nawrócił po co najmniej dwóch liniach chemioterapii zawierającej platynę. Definicja "oporności na platynę" to: odstęp między wykryciem nawrotu guza a ostatnią chemioterapią poprzedniego schematu zawierającego platynę wynosi <6 miesięcy, lub guz postępuje podczas leczenia początkowego lub leczenia nawrotu. Definicja "wrażliwości na platynę" to: odstęp między wykryciem nawrotu guza a ostatnią chemioterapią wynosi ≥6 miesięcy. Odstęp należy obliczyć od daty ostatniego leczenia lekiem zawierającym platynę do daty progresji choroby.
2. Miesak rakowiak macicy: Postęp/nawrót po co najmniej jednej linii chemioterapii zawierającej platynę.
3. Rak endometrium: Postęp/nawrót po co najmniej jednej linii chemioterapii zawierającej platynę.
4. TNBC: Postęp/nawrót po co najmniej jednej linii chemioterapii. Uwaga: Badane otrzymujące leczenie uzupełniające, u których wystąpiła progresja choroby w ciągu mniej niż 6 miesięcy po zakończeniu leczenia, mogą być uznane za otrzymujące terapię pierwszoliniową.

4. Oczekiwany czas przeżycia ≥ 12 tygodni. 5. Wskaźnik sprawności według Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1. 6. Zgodnie z kryteriami oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST) w wersji 1.1 występuje co najmniej 1 mierzalna zmiana. Zmiany wcześniej leczone miejscowo, np. radioterapią, nie są uważane za mierzalne, chyba że po leczeniu miejscowym nastąpiła wyraźna progresja.

7. Badane mają wystarczającą czynność narządów życiowych podczas badań przesiewowych (wymaganie: brak transfuzji krwi, brak stosowania stymulatorów krwiotwórczych lub preparatów albuminy ludzkiej w ciągu 14 dni przed badaniem przesiewowym), szczegółowo zdefiniowaną następująco:

1. Morfologia krwi: Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥1,5 × 10⁹/L; Liczba płytek krwi (PLT) ≥100 × 10⁹/L lub większa niż wartość laboratoryjna prawidłowa; Hemoglobina (HGB) ≥90 g/L (9 g/dL).
2. Czynność wątroby: Całkowita bilirubina w surowicy (TBIL) ≤ 1,5 × górna granica normy (ULN). Dla badanych z przerzutami do wątroby lub potwierdzonym zespołem Gilberta, TBIL ≤ 3 × ULN. Dla badanych bez przerzutów do wątroby, aminotransferaza alaninowa (ALT) i aminotransferaza asparaginianowa (AST) ≤ 2,5 × ULN. Dla badanych z przerzutami do wątroby, ALT lub AST ≤ 5 × ULN.
3. Czynność nerek: Klirens kreatyniny (CLCr) obliczony metodą Cockcrofta-Gaulta (Załącznik 3: Wzór obliczeniowy klirensu kreatyniny) ≥ 60 mL/min.
4. Czynność krzepnięcia: Czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (APTT) i międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) ≤ 2 × ULN (wskaźniki badanych otrzymujących terapię przeciwzakrzepową mieszczą się w zakresie terapeutycznym).

5. Standard czynności serca: Echokardiogram (ECHO) wykazuje frakcję wyrzutową lewej komory większą niż 50%.

   8. Test ciążowy w surowicy u kobiet w wieku rozrodczym w ciągu 7 dni przed pierwszym zastosowaniem leku badawczego musi być ujemny; kwalifikujące się badane o zdolności rozrodczej muszą wyrazić zgodę na stosowanie niezawodnych metod antykoncepcji (hormonalnych lub barierowych lub abstynencji itp.) z partnerami podczas badania i przez co najmniej 3 miesiące po ostatniej dawce. Badana o zdolności rozrodczej definiuje się jako dojrzałą płciowo i posiadającą biologiczny potencjał rozrodczy.

Kryteria wyłączenia:

• 1. Otrzymywały chemioterapię w ciągu 21 dni przed pierwszym podaniem tabletek GH2616 lub otrzymywały radioterapię, terapię hormonalną, immunoterapię i inne leczenie lekami przeciwnowotworowymi w ciągu 28 dni przed, a szczególne regulacje dotyczą następujących leków lub terapii przeciwnowotworowych:

  1. Nitrozo mocznik lub mitomycyna C: w ciągu 6 tygodni przed pierwszym zastosowaniem leku badawczego;
  2. Doustne fluoropirymidyny, małocząsteczkowe leki celowane oraz tradycyjna medycyna chińska o wskazaniach przeciwnowotworowych: w ciągu 5 okresów półtrwania lub 14 dni przed pierwszym zastosowaniem leku badawczego (w zależności od tego, co jest krótsze);
  3. Miejscowa radioterapia paliatywna: w ciągu 14 dni przed pierwszym zastosowaniem leku badawczego.

  2. Otrzymywały inne nieniedopuszczone do obrotu leki lub terapie badawcze w ciągu 28 dni przed pierwszym podaniem.

  3. Ostra toksyczność spowodowana poprzednim leczeniem przeciwnowotworowym przed pierwszym podaniem nie ustąpiła do poziomu ≤ Stopnia 1 według Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) w wersji 5.0 lub poziomu wyjściowego określonego w kryteriach włączenia (z wyjątkiem toksyczności takiej jak łysienie i zmęczenie, które badacz ocenia jako nie stanowiące ryzyka bezpieczeństwa).

  4. Średni skorygowany odstęp QT (QTc, z użyciem wzoru korekcyjnego Fridericii) > 470 ms w spoczynkowym badaniu elektrokardiograficznym (EKG) z 12 odprowadzeniami (częstotliwość badań EKG może być zwiększona, jeśli istnieją wskazania kliniczne). Różne klinicznie istotne zaburzenia rytmu, przewodzenia i nieprawidłowości morfologiczne spoczynkowego EKG, takie jak całkowity blok lewej odnogi pęczka Hisa, blok III stopnia itp. Różne czynniki, które mogą zwiększać ryzyko wydłużenia QTc lub zdarzeń arytmicznych, takie jak niewydolność serca III klasy, oporna hipokaliemia, wrodzony zespół długiego QT oraz krewni pierwszego stopnia z zespołem długiego QT w wywiadzie rodzinnym.

  5. Występuje utrzymująca się lub aktywna infekcja, w tym: Aktywne zapalenie wątroby typu B (dodatni antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B (HbsAg) i kwas dezoksyrybonukleinowy wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV-DNA) > 1000 IU/ml lub 2000 cps/ml); Pacjenci zakażeni wirusem zapalenia wątroby typu C (zdefiniowani jako dodatnie przeciwciała HCV i HCV-RNA > górna granica normy).

  6. Objawowe lub aktywne postępujące przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego (OUN). 7. Niekontrolowane choroby współistniejące, takie jak:

  1. Ciężka infekcja w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem leczenia w badaniu, w tym, ale nie ograniczając się do, hospitalizacji z powodu infekcji, bakteriemii lub powikłań ciężkiego zapalenia płuc; lub otrzymywanie terapeutycznych antybiotyków dożylnych w ciągu dwóch tygodni przed rozpoczęciem leczenia w badaniu. Badane stosujące antybiotyki profilaktycznie z powodu biopsji mogą być włączone;
  2. Niewydolność serca spełniająca klasę funkcjonalną według Nowojorskiego Towarzystwa Kardiologicznego ≥III w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia w badaniu;
  3. Posiadanie innych nowotworów złośliwych w ciągu 5 lat przed rozpoczęciem leczenia lub jednocześnie (z wyjątkiem raków in situ, takich jak nieczerniakowy rak podstawnokomórkowy lub płaskonabłonkowy skóry, rak piersi/szyjki macicy in situ, powierzchowny rak pęcherza moczowego itp., które zostały radykalnie leczone i nie ma dowodów na nawrót choroby);
  4. Badane z obecną lub przeszłą historią rakowego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych, ucisku rdzenia kręgowego itp.;
  5. Niekontrolowane nadciśnienie w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem leczenia w badaniu, zdefiniowane jako skurczowe ciśnienie krwi ≥ 160 mmHg lub rozkurczowe ciśnienie krwi ≥ 100 mmHg nawet podczas leczenia wieloma lekami przeciwnadciśnieniowymi;
  6. Jakiekolwiek tętnicze zdarzenie zakrzepowo-zatorowe w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia w badaniu, w tym ostry zawał mięśnia sercowego, udar mózgu lub przemijający atak niedokrwienny;
  7. Nowotwór nacieka na otaczające narządy życiowe lub naczynia krwionośne (np. wielkie naczynia śródpiersia, żyłę główną górną, tchawicę, przełyk itp.), lub istnieje ryzyko rozwoju przetoki przełykowo-tchawiczej lub przełykowo-opłucnowej;
  8. Po wszczepieniu stentu do światła przełyku lub tchawicy;
  9. Wywiad perforacji i/lub przetoki przewodu pokarmowego w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia w badaniu;
  10. Niekontrolowany wysięk opłucnowy, osierdziowy lub wodobrzusze wymagające powtarzanych drenaży (raz w miesiącu lub częściej);

  11. Niekontrolowany ból związany z nowotworem lub brak stabilnego planu leczenia bólu. 8. Alergia na tabletki GH2616 lub ich składniki formulacyjne. 9. Występuje znaczący wpływ na wchłanianie leków doustnych, taki jak niezdolność do połykania, przewlekła biegunka i niedrożność jelit.

      10. Badane mają ciężką chorobę płuc w wywiadzie lub obecnie, taką jak ciężka przewlekła obturacyjna choroba płuc, niezagojona śródmiąższowa choroba płuc, niezagojone ostre lub przewlekłe infekcyjne zapalenie płuc, przeszczep płuca itp.

      11. Stosowanie silnych inhibitorów i silnych induktorów glikoproteiny P (P-gp) w ciągu 14 dni lub 5 okresów półtrwania przed pierwszym podaniem (w zależności od tego, co jest dłuższe).

      12. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią. 13. Znany wywiad przeszczepu allogenicznego narządu i allogenicznego przeszczepu komórek macierzystych krwi.

      14. Przebyły poważne operacje chirurgiczne (kraniotomia, torakotomia, laparotomia, chirurgia naczyniowa) w ciągu 28 dni przed pierwszym podaniem lub mają niezagojone rany, owrzodzenia lub złamania. Uwaga: Dopuszczalne jest miejscowe leczenie chirurgiczne izolowanych zmian w celach paliatywnych.

      15. Wcześniejszy wywiad określonego zaburzenia psychicznego i przyjmowanie leków w celu leczenia.

      16. Wcześniejsze leczenie inhibitorem KIF18A. 17. Posiadanie mutacji hotspot POLE, dMMR/MSI-H lub identyfikowalnego fenotypu hipermutatora.

      18. Badacz uważa, że badana nie jest odpowiednia do udziału w tym badaniu klinicznym z innych powodów.