難治性転移性大腸癌におけるトリフルリジン／チピラシル＋フルキンティニブ対トリフルリジン／チピラシル＋ベバシズマブ：無作為化、対照、非盲検、非劣性試験

組み入れ基準：

1. すべての研究参加者は、研究関連手順が開始される前にインフォームド・コンセント書に署名しなければならない。
2. 年齢18～75歳、男女両方。
3. 組織学的に確認された切除不能大腸がん。
4. RAS状態が既知（変異型または野生型）。
5. 少なくともフルオロピリミジン系、オキサリプラチン系、およびイリノテカン系化学療法に加え、抗VEGF療法および／または抗EGFR療法を含む2つ以上の事前全身療法後の進行または不耐容。
6. RECIST v1.1に基づく少なくとも1つの測定可能病変。
7. 経口錠剤またはカプセルを服用可能。
8. 推定余命≥12週間。
9. ECOG performance status 0-1。

10. 主要臓器機能が適切（無作為化7日前以内）：

    好中球絶対数≥1.5×10⁹/L 血小板数≥75×10⁹/L ヘモグロビン≥90g/L（7日以内に輸血なし）クレアチニンクリアランス≥60mL/分（Cockcroft-Gault式）総ビリルビン≤1.5×正常上限（ULN）ASTおよびALT≤2.5×ULN（肝転移がある場合は≤5×ULN）尿検査で蛋白尿≤1+または24時間尿蛋白＜1g INRまたはPT≤1.5×ULN（抗凝固療法中でPTが意図した治療範囲内の場合は可）

11. 妊娠可能な女性は、無作為化7日前に血清妊娠検査が陰性でなければならない。すべての参加者とそのパートナーは、スクリーニングから研究薬最終投与後少なくとも6か月まで、効果的な避妊法を使用することに同意しなければならない。

除外基準：

• 1. トリフルリジン/チピラシル、フルキニチニブ、またはその他のVEGF受容体チロシンキナーゼ阻害薬（例：アパチニブ、レゴラフェニブ、アンロチニブ）による事前治療。

  2. 妊娠中または授乳中の女性、または研究期間中に妊娠する可能性のある女性。

  3. 無作為化≤4週間前の抗がん療法（または未完了）。

  4. 事前抗がん療法による臨床的に関連する非血液学的CTCAEグレード≥3の有害事象が、グレード≤1に未回復（脱毛および皮膚色素沈着を除く）。

  5. 症状のある中枢神経系転移、不安定な神経学的状態、またはCNS疾患制御のためのステロイド増量が必要。

  6. 重度または制御不良の急性または慢性活動性感染症。7. 活動性または間質性肺疾患、肺炎、または肺動脈性高血圧の既往。

  8. 臨床的に有意な活動性肝炎（原因を問わず、B型肝炎やC型肝炎を含むがこれらに限らない）。

  9. HIV陽性が既知。10. 制御不良の高血圧（収縮期血圧≥150mmHgおよび／または拡張期血圧≥100mmHg）、制御不良の不整脈、または症状のある不整脈。

  11. 無作為化≤6か月前の動脈血栓塞栓症、脳血管障害または心筋梗塞を含む。

  12. 無作為化≤4週間前の大手術（手術切開は研究薬投与前までに完全治癒）、既往手術からの未回復、または研究期間中に予定される大手術。

  13. 無作為化≤2週間前の放射線療法、症状緩和のための短期緩和放射線療法を除く。

  14. 研究者の判断で、患者の安全性または研究の完全性を損なう可能性のあるその他の臨床的に有意な医学的状態。

  15. 同時または過去5年以内の悪性腫瘍、適切に治療された皮膚基底細胞癌または扁平上皮癌、または子宮頸部上皮内癌を除く。