Trifluridin/Tipiracil Plus Fruquintinib vs. Trifluridin/Tipiracil Plus Bevacizumab u Refrakterního Metastatického Kolorektálního Karcinomu: Randomizovaná, Kontrolovaná, Otevřená Studie Nedokazující Horší Účinnost

Kritéria pro zařazení:

1. Všichni účastníci studie musí podepsat informovaný souhlas před zahájením jakýchkoli postupů souvisejících se studií.
2. Věk 18–75 let, muži i ženy.
3. Histologicky potvrzený neoperovatelný kolorektální karcinom.
4. Známý RAS status (mutantní nebo wild-type).
5. Progrese nebo intolerance po alespoň dvou předchozích systémových režimech, které musely obsahovat chemoterapii na bázi fluoropyrimidinu, oxaliplatiny a irinotekanu plus anti-VEGF terapii a/nebo anti-EGFR terapii.
6. Alespoň jeden měřitelný ložisko podle RECIST v1.1.
7. Schopnost polykat perorální tablety nebo kapsle.
8. Odhadovaná délka života ≥ 12 týdnů.
9. ECOG performance status 0–1.

10. Adekvátní funkce hlavních orgánů (do 7 dnů před randomizací):

    Absolutní počet neutrofilů ≥ 1,5 × 10⁹/l Počet trombocytů ≥ 75 × 10⁹/l Hemoglobin ≥ 90 g/l (bez transfuze do 7 dnů) Clearance kreatininu ≥ 60 ml/min (Cockcroft-Gaultův vzorec) Celkový bilirubin ≤ 1,5 × horní hranice normálu (ULN) AST a ALT ≤ 2,5 × ULN (≤ 5 × ULN při přítomnosti jaterních metastáz) Analýza moči ukazující proteinurii ≤ 1+ nebo 24hodinový protein v moči < 1 g INR nebo PT ≤ 1,5 × ULN (přijatelné při antikoagulační léčbě a PT v zamýšleném terapeutickém rozmezí)

11. Ženy v reprodukčním věku musí mít negativní těhotenský test ze séra do 7 dnů před randomizací; všichni účastníci a jejich partneři musí souhlasit s používáním vysoce účinné antikoncepce od screeningu po dobu alespoň 6 měsíců po poslední dávce studijního léku.

Kritéria pro vyloučení:

• 1.Předchozí léčba trifluridinem/tipiracilem, fruquintinibem nebo jakýmkoli jiným inhibitorem tyrosinkinázy VEGF-receptoru (např. apatinib, regorafenib, anlotinib).

  2.Těhotné nebo kojící ženy nebo ženy, které mohou během studie otěhotnět.

  3.Protinádorová léčba podaná ≤ 4 týdny před randomizací (nebo ještě nedokončená).

  4.Klinicky relevantní nehematologická toxicita stupně ≥ 3 dle CTCAE z předchozí protinádorové léčby, která se nevyřešila na stupeň ≤ 1 (kromě alopecie a pigmentace kůže).

  5.Příznakové metastázy v centrálním nervovém systému, nestabilní neurologický stav nebo potřeba zvýšit dávku steroidů ke kontrole onemocnění CNS.

  6.Těžká nebo nekontrolovaná akutní nebo chronická aktivní infekce.

  7.Anamnéza aktivního nebo intersticiálního plicního onemocnění, pneumonitidy nebo plicní arteriální hypertenze.

  8.Klinicky významná aktivní hepatitida jakékoli příčiny, včetně, ale neomezující se na hepatitidu B nebo C.

  9.Známý HIV-pozitivní status.

  10.Nekontrolovaná hypertenze (systolický TK ≥ 150 mmHg a/nebo diastolický TK ≥ 100 mmHg), nekontrolovaná arytmie nebo symptomatická arytmie.

  11.Arteriální tromboembolická příhoda ≤ 6 měsíců před randomizací, včetně cévní mozkové příhody nebo infarktu myokardu.

  12.Velký chirurgický výkon ≤ 4 týdny před randomizací (chirurgický řez musí být před podáním studijního léku plně zhojen), nedostatečné zotavení z předchozí operace nebo očekávaný velký chirurgický výkon během studie.

  13.Radioterapie ≤ 2 týdny před randomizací, kromě krátkodobé paliativní radioterapie pro úlevu od příznaků.

  14.Jakýkoli jiný klinicky významný zdravotní stav, který by podle názoru vyšetřovatele ohrozil bezpečnost pacienta nebo integritu studie.

  15.Současné nebo předchozí maligní onemocnění do 5 let, s výjimkou adekvátně léčeného bazocelulárního nebo spinocelulárního karcinomu kůže nebo karcinomu in situ děložního hrdla.