Trifluridina/Tipiracil más Fruquintinib frente a Trifluridina/Tipiracil más Bevacizumab en Cáncer Colorrectal Metastásico Refractario: Un Ensayo Aleatorizado, Controlado, de Etiqueta Abierta, de No Inferioridad

Criterios de inclusión:

1. Todos los participantes del estudio deben firmar el formulario de consentimiento informado antes de iniciar cualquier procedimiento relacionado con el estudio.
2. Edad entre 18 y 75 años, tanto hombres como mujeres.
3. Cáncer colorrectal irresecable confirmado histológicamente.
4. Estado RAS conocido (mutante o de tipo salvaje).
5. Progresión o intolerancia después de al menos dos regímenes sistémicos previos que deben haber contenido quimioterapia basada en fluoropirimidina, oxaliplatino e irinotecán más terapia anti-VEGF y/o terapia anti-EGFR.
6. Al menos una lesión medible según RECIST v1.1.
7. Capacidad para tragar comprimidos orales o cápsulas.
8. Esperanza de vida estimada ≥ 12 semanas.
9. Estado funcional ECOG 0-1.

10. Función adecuada de los órganos principales (dentro de los 7 días previos a la aleatorización):

    Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1,5 × 10⁹/L Recuento de plaquetas ≥ 75 × 10⁹/L Hemoglobina ≥ 90 g/L (sin transfusión en los últimos 7 días) Aclaramiento de creatinina ≥ 60 mL/min (fórmula de Cockcroft-Gault) Bilirrubina total ≤ 1,5 × límite superior de lo normal (LSN) AST y ALT ≤ 2,5 × LSN (≤ 5 × LSN si hay metástasis hepáticas) Análisis de orina que muestre proteinuria ≤ 1+ o proteína en orina de 24 h < 1 g INR o TP ≤ 1,5 × LSN (aceptable si está en anticoagulación y el TP está dentro del rango terapéutico previsto)

11. Las mujeres con potencial de gestación deben tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de los 7 días previos a la aleatorización; todos los participantes y sus parejas deben aceptar el uso de anticoncepción altamente efectiva desde el cribado hasta al menos 6 meses después de la última dosis del medicamento del estudio.

Criterios de exclusión:

• 1.Tratamiento previo con trifluridina/tipiracil, fruquintinib o cualquier otro inhibidor de la tirosina-cinasa del receptor VEGF (por ejemplo, apatinib, regorafenib, anlotinib).

  2.Mujeres embarazadas o en periodo de lactancia, o mujeres que puedan quedar embarazadas durante el estudio.

  3.Terapia antitumoral administrada ≤ 4 semanas antes de la aleatorización (o que aún no se haya completado).

  4.Toxicidad no hematológica clínicamente relevante de grado ≥ 3 según CTCAE por terapia antitumoral previa que no se haya resuelto a ≤ grado 1 (excepto alopecia y pigmentación de la piel).

  5.Metástasis sintomáticas del sistema nervioso central, estado neurológico inestable o necesidad de aumentar la dosis de esteroides para controlar la enfermedad del SNC.

  6.Infección activa aguda o crónica grave o no controlada.

  7.Antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial activa, neumonitis o hipertensión arterial pulmonar.

  8.Hepatitis activa clínicamente significativa de cualquier causa, incluida pero no limitada a hepatitis B o C.

  9.Estado conocido de VIH positivo.

  10.Hipertensión no controlada (PA sistólica ≥ 150 mmHg y/o PA diastólica ≥ 100 mmHg), arritmia no controlada o arritmia sintomática.

  11.Evento tromboembólico arterial ≤ 6 meses antes de la aleatorización, incluyendo accidente cerebrovascular o infarto de miocardio.

  12.Cirugía mayor ≤ 4 semanas antes de la aleatorización (la incisión quirúrgica debe estar completamente cicatrizada antes de la administración del fármaco del estudio), no recuperado completamente de una cirugía previa, o cirugía mayor prevista durante el estudio.

  13.Radioterapia ≤ 2 semanas antes de la aleatorización, excepto radioterapia paliativa de corta duración para alivio de síntomas.

  14.Cualquier otra condición médica clínicamente significativa que, en opinión del investigador, comprometa la seguridad del paciente o la integridad del estudio.

  15.Malignidad concurrente o previa dentro de los 5 años, excepto carcinoma de células basales o de células escamosas de la piel tratado adecuadamente o carcinoma in situ del cuello uterino.