Trifluridin/Tipiracil plus Fruquintinib vs. Trifluridin/Tipiracil plus Bevacizumab bei refraktärem metastasiertem kolorektalem Karzinom: Eine randomisierte, kontrollierte, offene, Nicht-Unterlegenheits-Studie

Einschlusskriterien:

1. Alle Studienteilnehmer müssen vor Beginn studienbezogener Maßnahmen die Einverständniserklärung unterzeichnen.
2. Alter 18–75 Jahre, sowohl Männer als auch Frauen.
3. Histologisch bestätigtes nicht resektables kolorektales Karzinom.
4. Bekannter RAS-Status (mutiert oder Wildtyp).
5. Fortschreiten oder Unverträglichkeit nach mindestens zwei vorherigen systemischen Therapien, die eine Fluoropyrimidin-, Oxaliplatin- und Irinotecan-basierte Chemotherapie plus Anti-VEGF-Therapie und/oder Anti-EGFR-Therapie enthalten mussten.
6. Mindestens eine messbare Läsion gemäß RECIST v1.1.
7. Fähigkeit, orale Tabletten oder Kapseln zu schlucken.
8. Geschätzte Lebenserwartung ≥ 12 Wochen.
9. ECOG-Leistungsstatus 0–1.

10. Ausreichende Hauptorganfunktion (innerhalb von 7 Tagen vor der Randomisierung):

    Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1,5 × 10⁹/L Thrombozytenzahl ≥ 75 × 10⁹/L Hämoglobin ≥ 90 g/L (keine Transfusion innerhalb von 7 Tagen) Kreatinin-Clearance ≥ 60 mL/min (Cockcroft-Gault-Formel) Gesamtbilirubin ≤ 1,5 × obere Normgrenze (ULN) AST und ALT ≤ 2,5 × ULN (≤ 5 × ULN bei Lebermetastasen) Urinanalyse mit Proteinurie ≤ 1+ oder 24-h-Urinprotein < 1 g INR oder PT ≤ 1,5 × ULN (akzeptabel bei Antikoagulation und PT im therapeutischen Zielbereich)

11. Frauen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 7 Tagen vor der Randomisierung einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben; alle Teilnehmer und ihre Partner müssen von der Screeningphase bis mindestens 6 Monate nach der letzten Dosis der Studienmedikation hochwirksame Verhütungsmethoden anwenden.

Ausschlusskriterien:

• 1. Vorherige Behandlung mit Trifluridin/Tipiracil, Fruquintinib oder anderen VEGF-Rezeptor-Tyrosinkinase-Inhibitoren (z. B. Apatinib, Regorafenib, Anlotinib).

  2. Schwangere oder stillende Frauen oder Frauen, die während der Studie schwanger werden könnten.

  3. Antikrebstherapie ≤ 4 Wochen vor der Randomisierung (oder noch nicht abgeschlossen).

  4. Klinisch relevante nicht-hämatologische CTCAE-Toxizität Grad ≥ 3 von vorheriger Antikrebstherapie, die sich nicht auf ≤ Grad 1 zurückgebildet hat (außer Alopezie und Hautpigmentierung).

  5. Symptomatische ZNS-Metastasen, instabiler neurologischer Status oder Bedarf an erhöhter Steroiddosis zur Kontrolle der ZNS-Erkrankung.

  6. Schwere oder unkontrollierte akute oder chronische aktive Infektion.

  7. Anamnese von aktiver oder interstitieller Lungenerkrankung, Pneumonitis oder pulmonaler arterieller Hypertonie.

  8. Klinisch signifikante aktive Hepatitis jeglicher Ursache, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Hepatitis B oder C.

  9. Bekannter HIV-positiver Status.

  10. Unkontrollierte Hypertonie (systolischer RR ≥ 150 mmHg und/oder diastolischer RR ≥ 100 mmHg), unkontrollierte Arrhythmie oder symptomatische Arrhythmie.

  11. Arterielles thromboembolisches Ereignis ≤ 6 Monate vor der Randomisierung, einschließlich zerebrovaskulärem Unfall oder Myokardinfarkt.

  12. Großer chirurgischer Eingriff ≤ 4 Wochen vor der Randomisierung (die Operationswunde muss vor Studienmedikamentengabe vollständig verheilt sein), noch nicht von vorheriger Operation erholt oder während der Studie geplanter großer chirurgischer Eingriff.

  13. Strahlentherapie ≤ 2 Wochen vor der Randomisierung, außer kurzfristiger palliativer Strahlentherapie zur Symptomlinderung.

  14. Jede andere klinisch signifikante Erkrankung, die nach Meinung des Prüfers die Patientensicherheit oder die Studienintegrität beeinträchtigen würde.

  15. Gleichzeitige oder vorherige Malignität innerhalb von 5 Jahren, außer adäquat behandeltem Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom der Haut oder Carcinoma in situ der Zervix.