Trifluridine/Tipiracil Plus Fruquintinib vs. Trifluridine/Tipiracil Plus Bevacizumab dans le Cancer Colorectal Métastatique Réfractaire : Un Essai Randomisé, Contrôlé, Ouvert, de Non-Infériorité

Critères d'inclusion :

1. Tous les participants à l'étude doivent signer le formulaire de consentement éclairé avant que toute procédure liée à l'étude ne soit initiée.
2. Âgés de 18 à 75 ans, hommes et femmes.
3. Cancer colorectal non résécable confirmé histologiquement.
4. Statut RAS connu (mutant ou de type sauvage).
5. Progression ou intolérance après au moins deux schémas systémiques antérieurs qui devaient contenir une chimiothérapie à base de fluoropyrimidine, d'oxaliplatine et d'irinotécan plus une thérapie anti-VEGF et/ou anti-EGFR.
6. Au moins une lésion mesurable selon RECIST v1.1.
7. Capable d'avaler des comprimés ou des gélules oraux.
8. Espérance de vie estimée ≥ 12 semaines.
9. État de performance ECOG 0-1.

10. Fonction adéquate des principaux organes (dans les 7 jours avant la randomisation) :

    Numération absolue des neutrophiles ≥ 1,5 × 10⁹/L Numération plaquettaire ≥ 75 × 10⁹/L Hémoglobine ≥ 90 g/L (pas de transfusion dans les 7 jours) Clairance de la créatinine ≥ 60 mL/min (formule de Cockcroft-Gault) Bilirubine totale ≤ 1,5 × limite supérieure de la normale (LSN) AST et ALT ≤ 2,5 × LSN (≤ 5 × LSN en cas de métastases hépatiques) Analyse d'urine montrant une protéinurie ≤ 1+ ou protéinurie des 24 heures < 1 g INR ou TP ≤ 1,5 × LSN (acceptable si sous anticoagulation et TP dans la plage thérapeutique prévue)

11. Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif dans les 7 jours avant la randomisation ; tous les participants et leurs partenaires doivent accepter d'utiliser une contraception hautement efficace du dépistage jusqu'à au moins 6 mois après la dernière dose du médicament de l'étude.

Critères d'exclusion :

• 1.Traitement antérieur par trifluridine/tipiracil, fruquintinib, ou tout autre inhibiteur de la tyrosine-kinase du récepteur VEGF (par exemple, apatinib, regorafenib, anlotinib).

  2.Femmes enceintes ou allaitantes, ou femmes pouvant devenir enceintes pendant l'étude.

  3.Thérapie anticancéreuse administrée ≤ 4 semaines avant la randomisation (ou pas encore terminée).

  4.Toxicité non hématologique cliniquement pertinente de grade CTCAE ≥ 3 provenant d'une thérapie anticancéreuse antérieure qui ne s'est pas résolue à ≤ grade 1 (sauf alopécie et pigmentation cutanée).

  5.Métastases symptomatiques du système nerveux central, état neurologique instable, ou nécessité d'une dose accrue de stéroïdes pour contrôler la maladie du SNC.

  6.Infection aiguë ou chronique active sévère ou non contrôlée. 7.Antécédents de maladie pulmonaire active ou interstitielle, de pneumonite, ou d'hypertension artérielle pulmonaire.

  8.Hépatite active cliniquement significative de toute cause, y compris mais non limitée à l'hépatite B ou C.

  9.Statut VIH positif connu. 10.Hypertension non contrôlée (PA systolique ≥ 150 mmHg et/ou PA diastolique ≥ 100 mmHg), arythmie non contrôlée, ou arythmie symptomatique.

  11.Événement thrombo-embolique artériel ≤ 6 mois avant la randomisation, y compris accident vasculaire cérébral ou infarctus du myocarde.

  12.Chirurgie majeure ≤ 4 semaines avant la randomisation (l'incision chirurgicale doit être complètement cicatrisée avant l'administration du médicament de l'étude), pas encore rétabli d'une chirurgie précédente, ou chirurgie majeure prévue pendant l'étude.

  13.Radiothérapie ≤ 2 semaines avant la randomisation, sauf radiothérapie palliative de courte durée pour soulager les symptômes.

  14.Toute autre condition médicale cliniquement significative qui, de l'avis de l'investigateur, compromettrait la sécurité du patient ou l'intégrité de l'étude.

  15.Malignité concomitante ou antérieure dans les 5 ans, sauf carcinome basocellulaire ou épidermoïde de la peau adéquatement traité ou carcinome in situ du col de l'utérus.