Trifluridina/Tipiracil Mais Fruquintinib vs. Trifluridina/Tipiracil Mais Bevacizumab no Cancro Colorectal Metastático Refratário: Um Ensaio Randomizado, Controlado, Aberto e de Não Inferioridade

Critérios de Inclusão:

1. Todos os participantes do estudo devem assinar o formulário de consentimento informado antes do início de quaisquer procedimentos relacionados com o estudo.
2. Idade entre 18 e 75 anos, ambos os sexos.
3. Cancro coloretal irressecável confirmado histologicamente.
4. Estado RAS conhecido (mutante ou selvagem).
5. Progressão ou intolerância após pelo menos dois regimes sistémicos anteriores que devem ter incluído quimioterapia baseada em fluoropirimidina, oxaliplatina e irinotecano, mais terapia anti-VEGF e/ou terapia anti-EGFR.
6. Pelo menos uma lesão mensurável de acordo com RECIST v1.1.
7. Capacidade para engolir comprimidos ou cápsulas orais.
8. Expectativa de vida estimada ≥ 12 semanas.
9. Estado de desempenho ECOG 0-1.

10. Função adequada dos órgãos principais (dentro de 7 dias antes da randomização):

    Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1,5 × 10⁹/L; Contagem de plaquetas ≥ 75 × 10⁹/L; Hemoglobina ≥ 90 g/L (sem transfusão nos últimos 7 dias); Clearance de creatinina ≥ 60 mL/min (fórmula de Cockcroft-Gault); Bilirrubina total ≤ 1,5 × limite superior do normal (LSN); AST e ALT ≤ 2,5 × LSN (≤ 5 × LSN se houver metástases hepáticas); Análise urinária mostrando proteinúria ≤ 1+ ou proteína na urina de 24 h < 1 g; INR ou TP ≤ 1,5 × LSN (aceitável se em anticoagulação e TP dentro do intervalo terapêutico pretendido).

11. Mulheres em idade fértil devem ter um teste de gravidez sérico negativo dentro de 7 dias antes da randomização; todos os participantes e seus parceiros devem concordar em usar contraceção altamente eficaz desde o rastreio até pelo menos 6 meses após a última dose da medicação do estudo.

Critérios de Exclusão:

• 1. Tratamento prévio com trifluridina/tipiracilo, fruquintinib ou qualquer outro inibidor da tirosina-cinase do recetor VEGF (ex.: apatinib, regorafenib, anlotinib).

  2. Mulheres grávidas ou a amamentar, ou mulheres que possam engravidar durante o estudo.

  3. Terapia anticancro administrada ≤ 4 semanas antes da randomização (ou ainda não concluída).

  4. Toxicidade clinicamente relevante não hematológica de grau CTCAE ≥ 3 de terapia anticancro anterior que não tenha resolvido para ≤ grau 1 (exceto alopécia e pigmentação da pele).

  5. Metástases sintomáticas do sistema nervoso central, estado neurológico instável ou necessidade de aumento da dose de esteroides para controlar a doença do SNC.

  6. Infeção ativa aguda ou crónica grave ou não controlada.

  7. História de doença pulmonar intersticial ativa, pneumonite ou hipertensão arterial pulmonar.

  8. Hepatite ativa clinicamente significativa de qualquer causa, incluindo, mas não se limitando a, hepatite B ou C.

  9. Estado conhecido de VIH positivo.

  10. Hipertensão não controlada (PA sistólica ≥ 150 mmHg e/ou PA diastólica ≥ 100 mmHg), arritmia não controlada ou arritmia sintomática.

  11. Evento tromboembólico arterial ≤ 6 meses antes da randomização, incluindo acidente cerebrovascular ou enfarte do miocárdio.

  12. Cirurgia maior ≤ 4 semanas antes da randomização (a incisão cirúrgica deve estar totalmente cicatrizada antes da administração do medicamento do estudo), ainda não recuperado de cirurgia anterior, ou cirurgia maior prevista durante o estudo.

  13. Radioterapia ≤ 2 semanas antes da randomização, exceto radioterapia paliativa de curto prazo para alívio de sintomas.

  14. Qualquer outra condição médica clinicamente significativa que, na opinião do investigador, comprometa a segurança do doente ou a integridade do estudo.

  15. Neoplasia maligna concomitante ou anterior nos últimos 5 anos, exceto carcinoma basocelular ou espinocelular da pele adequadamente tratado ou carcinoma in situ do colo do útero.