PRIORスタディ（卵子提供受容者における子癇前症リスク） (PRIOR)

序論と背景 世界的に妊娠時の母親年齢が上昇しており、35歳以上の女性の妊娠割合が高まっています。 デンマークでは、第一子出産時の平均母親年齢が1970年の24歳から2021年には30歳に上昇しました。 女性の妊娠能力は35歳を過ぎると著しく低下するため、生殖補助医療（ART）の必要性が高まっています。

自己卵子を用いたARTの成功率は40歳以降に顕著に低下するため、卵巣予備能の低下や卵子の質が悪い女性にとって卵子提供（OD）は関連性の高い選択肢となっています。 ODは1984年に早期卵巣不全による不妊症の治療として初めて導入され、現在ではターナー症候群、過去の卵巣摘出術、生殖腺毒性治療、特定の遺伝性疾患など、さまざまな適応症に使用されています。

ODはデンマークでは2007年から、二重配偶子提供は2018年から合法化されています。 36歳未満の健康な女性は匿名または非匿名で卵子を提供できます。 デンマークにおけるODの実施件数は2011年の124件から2022年には2,782件に増加し、2021年には756件の分娩が行われました。 この増加は、出産の遅れ、法改正、提供者への補償の増加によるものとされています。

いくつかの研究により、OD後の妊娠は、子癇前症（PE）、子宮内発育遅延、早産、帝王切開、胎盤早期剥離、産後出血などの産科合併症のリスクが高いことが示されています。 このリスクは二重配偶子提供による妊娠ではさらに高いようです。 これらの関連性の背後にあるメカニズムは不明ですが、非自己の父親および提供者の抗原への曝露による免疫適応不全が関与していると考えられています。

PEは妊娠の約3-8%を複雑化し、妊娠20週以降に新たに発症する高血圧（≧140/90 mmHg）と蛋白尿（≧300 mg/24 h）および/または臓器機能障害の徴候と定義されます。 リスク因子には、既往のPE、慢性高血圧、腎疾患、糖尿病、自己免疫疾患、多胎妊娠、未経産、高齢妊娠、高BMI、長い妊娠間隔、PEの家族歴が含まれます。

PEおよび関連疾患は、異常な胎盤形成、栄養芽細胞侵入の障害、内皮機能障害を含む共通の病態生理を共有しています。 病因は多因子性であり、遺伝的、免疫学的、血管的要素が含まれる可能性があります。 最近のデータは、胎児-母体間のHLA不一致、特にHLA-DRの不適合がPEリスクの増加と関連していることを示しています。

本研究は、PEリスクが高いことが知られているOD妊娠が、この疾患の病態生理学的メカニズムを調査するための関連性のあるモデルを提供するという仮説を立てています。

研究目的 この前向き観察コホート研究の目的は、卵子提供による不妊治療後に妊娠した女性における子癇前症の病態生理学的メカニズムとリスクを調査することです。

研究対象集団は2つのコホートで構成されます。 これらは、卵子提供後に妊娠した女性のコホートと、自己配偶子を用いた体外受精後に妊娠した女性のコホートを比較したものです。

主要研究課題

• 単一または二重配偶子提供後に妊娠した妊娠における子癇前症のリスクを、自己配偶子を使用して達成された妊娠と比較して評価すること。
• 子癇前症の病因に関与する免疫学的および血管新生バイオマーカー、ならびにHLA組織型マーカーを調査すること。
• デンマークにおける卵子または二重提供後に妊娠した女性の産科的および新生児転帰、子癇前症、妊娠糖尿病、早産、胎盤早期剥離、子宮内発育遅延、仮死、新生児罹患率、死亡率を評価すること。
• 卵子提供後に生まれた子供の長期追跡調査を含む将来の研究を促進するための包括的なデータベースとバイオバンクを確立すること。

参加者は、妊娠期間中を通じて、連続的な採血、血圧測定、臨床評価、超音波検査によりモニタリングされます。 臨床転帰は産後に記録されます。

患者の研究対象集団への組み込み

研究には2つのコホートが含まれます：

1. 卵子または二重配偶子提供後に妊娠を達成した女性（ODコホート）。
2. 自己（自家）の凍結融解胚盤胞を用いた体外受精治療後に妊娠を達成した女性（体外受精対照コホート）。

参加者の募集と特定

参加者は、妊娠初期に2つの募集経路を通じて特定されます：

1. 不妊クリニックでの募集（妊娠7-8週）

   o ART後の早期妊娠超音波検査を受ける女性は、不妊クリニックスタッフから研究について簡単に説明を受けます。

   • 女性が関心を示した場合、彼女の連絡先情報（氏名、CPR番号、電話/メール）が主任研究者（PI）に転送されます。
   • 研究チームは、詳細な口頭および文書による情報を提供して女性に連絡します。
   • ヘルレウ病院の患者である女性には、対面で情報が提供され、印刷された情報シートが手渡されます。
   • 協力クリニック（リグスホスピタレット、セルマー不妊クリニック、アレリスハムレット、コペンハーゲン不妊センター、トリアングレン）で治療を受けた女性には、電話で患者情報が提供され、文書による情報は手渡しまたは安全なデジタルメール（e-Boks）を通じて送信されます。

2. 一般開業医からの紹介（妊娠8-10週）

   o 女性が一般開業医から産科部門に紹介された際、受付事務所が潜在的な参加者をPIに通知します。

   • 安全な電子メール（e-Boks）を通じて文書による研究情報が送信され、女性が数日以内に研究スタッフから電話を受ける旨の通知が含まれます。
   • 女性は口頭での情報を受け取り、関心があれば組み込み訪問をスケジュールすることができます。

   インフォームドコンセント すべての参加者は、研究についての口頭および文書による情報を受け取ります。 女性は、組み込み訪問に同伴者または評価者を連れてくることを推奨されます。 組み込み訪問には、繰り返しの口頭説明、質問の機会、同意書に署名する前の最低24時間の熟慮期間が含まれます。 同意は、研究への参加、関連する臨床記録へのアクセス、プロトコルで指定された生物学的サンプルの収集をカバーします。

   適格基準

   • 組み込み基準：

   o 卵子提供、二重配偶子提供、または自己（自家）卵子を用いた体外受精治療により妊娠した妊婦。

   o 研究情報を理解し、文書によるインフォームドコンセントを提供する能力。

   o 妊娠期間中の追跡調査訪問に参加する意思。

   • 除外基準：

   o 研究期間中のいつでも同意の撤回。

   • 組み込み時に判明している多胎妊娠。
   • 高血圧などの慢性疾患、

   組み込み 組み込み訪問（妊娠10-12週）（訪問1） 組み込み訪問では、主任研究者または訓練を受けた研究看護師によってインフォームドコンセントが取得されます。 適格基準が確認され、人口統計情報（年齢、民族性、家族状況）、医療および不妊歴、遺伝性疾患、現在の投薬を含むベースラインデータが収集されます。 喫煙やアルコール使用などの生活習慣要因が記録されます。

   身長、体重、血圧、心拍数を含む身体検査が行われます。 ルーチンの不妊スクリーニング（スメア、TSH、TPO、AMH、HIV、肝炎、梅毒、風疹）は患者ファイルから抽出されます。 子癇前症バイオマーカーを含む研究固有の分析のための血液サンプルが収集されます。

   追跡調査訪問（訪問2-6および遠隔医療）

   参加者は、妊娠期間中を通じて構造化された追跡調査訪問を受けます：

   • 妊娠12-14週：頸部浮腫超音波検査および子癇前症マーカーのための採血。

   • 妊娠18-20週：詳細な奇形超音波検査および子癇前症マーカーのための採血。

   • 妊娠28週：週1回の血圧測定を開始し、電子データで病院に送信します。 子癇前症マーカーのための採血。

   • 妊娠29-33週：アプリを使用して病院に送信される週1回の遠隔血圧モニタリング。

   • 妊娠34週：超音波、産科検査、および子癇前症マーカーのための採血を含む臨床訪問。 さらに遠隔血圧モニタリング。

   • 妊娠35-37週：アプリを使用して病院に送信される週1回の遠隔血圧モニタリングを継続。
   • 妊娠38週：超音波、産科検査、および子癇前症マーカーのための採血を含む臨床訪問。 さらに、アプリを使用して病院に送信される遠隔血圧モニタリング。
   • 妊娠39週から分娩まで：アプリを使用して病院に送信される週1回の遠隔血圧モニタリングを分娩まで継続。

   産後データ収集 分娩後、臨床転帰データは電子医療記録から取得されます。 これには、分娩時の妊娠週数、分娩方法、出生体重、先天奇形、子癇前症、妊娠糖尿病、子宮内発育遅延、産後出血などの産科合併症が含まれます。

   評価項目

   主要評価項目：

   • 子癇前症の発生率 [時間枠：妊娠20週から分娩まで]

   o 子癇前症は、妊娠20週以降に新たに発症する高血圧（収縮期≧140 mmHgまたは拡張期≧90 mmHg）と蛋白尿（≧300 mg/24h）および/または臓器機能障害の徴候と定義されます。 主要評価項目は、卵子または二重配偶子提供後の妊娠と自己卵子を用いた体外受精後の妊娠における発生率を比較します。

   副次的評価項目：

1. 免疫学的および血管新生バイオマーカー [時間枠：組み込みから分娩まで]

   o 妊娠期間中の複数の時点で母体血液中で測定される特定のバイオマーカーのレベル。 以下は例です。

   o これらは、妊娠初期に関与する成長マーカー（PAPP-A、IGF、PlGF、PGF、VEGFR）、プロおよび炎症性サイトカイン（インターロイキン、TNF-α、インターフェロン-γ）、補体および血小板活性化マーカー（セレクチン、BF-4）、凝固および線溶マーカー（トロンビン/抗トロンビン複合体、生体外線維形成/線溶）です。

2. HLA組織型マーカー

   o 胎児と母親の間のHLA不一致およびそれらと子癇前症リスクとの関連の分析。

3. 産科合併症 [時間枠：組み込みから分娩まで]

   o 子癇前症、産後出血、帝王切開、妊娠糖尿病、早産（<37週）、子宮内発育遅延、胎盤早期剥離の発生率。

4. 新生児転帰 [時間枠：出生から退院まで]

   • 子宮内発育遅延、出生時仮死、新生児罹患率、新生児死亡率の発生率。
5. データベースとバイオバンクの確立 o 将来の研究、卵子提供後に生まれた子供の潜在的な長期追跡調査を含む研究を可能にするための臨床データと生物学的サンプルの収集。

データ収集と取り扱い 署名されたインフォームドコンセントにより、研究目的で関連する母体および新生児の医療記録へのアクセスが許可されます。 すべての参加者データは、地域のデータ保護規制に準拠した安全な電子データ収集システム（REDCAP）に収集されます。 各参加者には機密性を確保するために一意の研究IDが割り当てられます。 ソースデータには、電子医療記録、検査結果、超音波報告書、遠隔医療モニタリングデータが含まれます。 許可された研究担当者のみが識別可能なデータにアクセスできます。

すべての研究データは症例報告書（CRF）に記録され、完全性と正確性についてレビューされます。 質問は研究施設と迅速に解決されます。 データは定期的にバックアップされ、データセットへの変更を追跡するための監査証跡が維持されます。

データ保管と機密性 研究データは暗号化された安全なサーバーに保管されます。 識別可能な情報へのアクセスは、主任研究者および指定された研究スタッフに制限されます。 データは、機関および国のガイドラインに従って、研究終了後最低15年間保持されます。

統計解析 データ解析は、事前に定義された統計解析計画に従って行われます。 記述統計は、ベースライン特性と臨床転帰を要約するために使用されます。 連続変数は、分布に応じて、標準偏差を伴う平均値または四分位範囲を伴う中央値として表されます。 カテゴリ変数は、カウントとパーセンテージとして提示されます。

グループ間（例：卵子提供 vs. 体外受精妊娠）の比較は、連続変数にはt検定またはマン・ホイットニーU検定、カテゴリ変数にはカイ二乗検定またはフィッシャーの正確検定などの適切な統計的検定を使用して実施されます。 多変量回帰モデルは、潜在的な交絡因子を調整するために適用されます。

すべての統計的検定は両側とし、p値<0.05を統計的有意と見なします。 研究運営委員会の承認があれば中間解析が実施される可能性がありますが、最終解析にはすべての登録参加者が含まれます。

リスク最小化 本研究は、妊婦の標準的な臨床ケアを超える追加的なリスクは最小限です。 採血は経験豊富な担当者が行い、不快感を最小限に抑えます。 遠隔医療モニタリングにより、子癇前症やその他の合併症の早期徴候をタイムリーに検出することが保証されます。 重篤な合併症を発症した参加者は、標準的な産科プロトコルに従って即時の臨床管理のために紹介されます。

承認と登録 本研究は、国立健康研究倫理委員会（承認番号：H-22068878）によって承認されています。 この研究は、前向き登録要件の解釈における管理上の見落としにより、clinicaltrials.govに遡及的に登録されました。 研究開始後にプロトコルに変更は加えられていません。 研究チームは、将来のすべての研究について前向き登録を確実にするために改訂された内部手順を実施しています。