PRIOR-studien (Pre-eklampsi risiko hos eggmottakere) (PRIOR)

INNLEDNING OG BAKGRUNN Mødres alder ved unnfangelse har økt globalt, noe som fører til en høyere andel svangerskap blant kvinner i alderen ≥35 år. I Danmark har gjennomsnittlig mødealder ved første fødsel økt fra 24 år i 1970 til 30 år i 2021. Ettersom kvinnelig fruktbarhet avtar betydelig etter 35 års alder, øker behovet for assistert reproduksjonsteknologi (ART).

Suksessraten for ART med egne eggceller avtar betydelig etter 40 års alder, noe som gjør eggdonasjon (OD) til et relevant alternativ for kvinner med nedsatt eggstokklager eller dårlig eggkvalitet. OD ble først introdusert i 1984 for å behandle infertilitet på grunn av tidlig eggstokksvikt og brukes nå for ulike indikasjoner, inkludert Turner syndrom, tidligere eggstokkreduksjon, gonadotoksisk terapi og visse genetiske lidelser.

OD har vært lovlig i Danmark siden 2007 og dobbel gametdonasjon siden 2018. Friske kvinner under 36 år kan donere egg anonymt eller ikke-anonymt. Antall OD-prosedyrer i Danmark har økt fra 124 i 2011 til 2.782 i 2022, noe som resulterte i 756 fødsler i 2021. Økningen tilskrives utsatt morskap, lovendringer og økt donor kompensasjon.

Flere studier har vist at svangerskap etter OD er assosiert med en høyere risiko for obstetriske komplikasjoner, inkludert preeklampsi (PE), intrauterin veksthemming, for tidlig fødsel, keisersnitt, morkakeløsning og postpartum blødning. Risikoen ser ut til å være enda høyere i svangerskap med dobbel gametdonasjon. Mekanismene bak disse assosiasjonene er fortsatt uklare, men antas å involvere immunologisk feiladaptasjon på grunn av eksponering for ikke-egen paternel og donor antigener.

PE kompliserer omtrent 3-8 % av svangerskapene og er definert som nyoppstått hypertensjon (≥140/90 mmHg) med proteinuri (≥300 mg/24 t) og/eller tegn på organdysfunksjon etter 20 svangerskapsuker. Risikofaktorer inkluderer tidligere PE, kronisk hypertensjon, nyresykdom, diabetes, autoimmun sykdom, flerfostersvangerskap, nulliparitet, høy mødealder, høy BMI, langt intervall mellom svangerskap og familiehistorie med PE.

PE og relaterte lidelser deler en felles patofysiologi som involverer unormal placentasjon, forstyrret trofoblastinvasion og endoteldysfunksjon. Etiologien er multifaktoriell og kan inkludere genetiske, immunologiske og vaskulære komponenter. Nyere data indikerer at foster-moder HLA-mismatches, spesielt HLA-DR-inkompatibilitet, er assosiert med økt PE-risiko.

Denne studien antar at OD-svangerskap, som er kjent for å ha økt risiko for PE, gir en relevant modell for å undersøke sykdommens patofysiologiske mekanismer.

STUDIEOBJEKTIV Formålet med denne prospektive observasjonelle kohortstudien er å undersøke de patofysiologiske mekanismene og risikoen for preeklampsi hos kvinner som blir gravide etter fertilitetsbehandling med eggdonasjon.

Studiepopulasjonen består av to kohorter. Dette er en kohort av kvinner gravide etter eggdonasjon sammenlignet med en kohort av kvinner gravide etter IVF med egne kjønnsceller.

PRIMÆRE FORSKNINGSSPØRSMÅL

• Å vurdere risikoen for preeklampsi i svangerskap unnfanget etter enkel eller dobbel gametdonasjon sammenlignet med svangerskap oppnådd med egne kjønnsceller.
• Å undersøke immunologiske og angiogene biomarkører, samt HLA-vevstype markører, involvert i patogenesen av preeklampsi.
• Å evaluere obstetriske og nyfødte utfall, inkludert preeklampsi, svangerskapsdiabetes, for tidlig fødsel, morkakeløsning, intrauterin veksthemming, asfyksi, neonatal morbiditet og dødelighet blant kvinner gravide etter egg- eller dobbel donasjon i Danmark.
• Å etablere en omfattende database og biobank for å legge til rette for fremtidig forskning, inkludert langtids oppfølgingsstudier av barn født etter eggdonasjon.

Deltakere vil bli overvåket gjennom svangerskapet med serielle blodprøver, blodtrykksmålinger, kliniske vurderinger og ultralydundersøkelser. Kliniske utfall vil bli registrert postpartum.

INKLUSJON AV PASIENTER STUDIEPOPULASJON

Studien vil inkludere to kohorter:

1. Kvinner som oppnår svangerskap etter egg- eller dobbel gametdonasjon (OD-kohort).
2. Kvinner som oppnår svangerskap etter IVF-behandling med egne (autologe) frosne-optinte blastocyster (IVF-kontrollkohort).

Rekruttering og identifisering av deltakere

Deltakere vil bli identifisert tidlig i svangerskapet gjennom to rekrutteringsveier:

1. Fertilitetsklinikk rekruttering (Svangerskapsuke 7-8)

   o Kvinner som deltar på en tidlig svangerskapsultralyd etter ART vil kort bli informert om studien av fertilitetsklinikk personale.

   • Hvis kvinnen uttrykker interesse, vil hennes kontaktinformasjon (navn, CPR-nummer og telefon/e-post) bli videresendt til hovedforskeren (PI).
   • Studie teamet vil kontakte kvinnen med detaljert muntlig og skriftlig informasjon.
   • For kvinner som er pasienter på Herlev Hospital, vil informasjon bli gitt personlig, og et trykt informasjonsark vil bli utlevert.
   • For kvinner behandlet ved samarbeidende klinikker (Rigshospitalet, Sellmer Fertility, Aleris Hamlet, Copenhagen Fertility Center, Trianglen), vil pasientinformasjon bli gitt via telefon, og skriftlig informasjon vil enten bli utlevert eller sendt via sikker digital post (e-Boks).

2. Henvisning fra fastlege (Svangerskapsuke 8-10)

   o Når kvinner blir henvist fra sin fastlege til fødeavdelingen, vil besøkskontoret varsle PI om potensielle deltakere.

   • Skriftlig studieinformasjon vil bli sendt via sikker e-post (e-Boks), inkludert varsel om at kvinnen vil motta en telefon fra studiepersonale innen noen få dager.
   • Kvinnen vil motta muntlig informasjon og kan avtale et inklusjonsbesøk hvis interessert.

   INFORMERT SAMTYKKE Alle deltakere vil motta både muntlig og skriftlig informasjon om studien. Kvinner vil bli oppfordret til å ta med en ledsager eller vurderer til inklusjonsbesøket. Inklusjonsbesøket inkluderer gjentatt muntlig informasjon, mulighet for spørsmål, og en minst 24-timers refleksjonsperiode før signering av samtykkeskjemaet. Samtykke dekker studie deltakelse, tilgang til relevante kliniske opptegnelser, og innsamling av biologiske prøver som spesifisert i protokollen.

   KVALIFISERINGSKRITERIER

   • Inklusjonskriterier:

   o Gravide kvinner som unnfanget gjennom eggdonasjon, dobbel gametdonasjon, eller IVF-behandling med egne (autologe) eggceller.

   o Evne til å forstå studieinformasjon og gi skriftlig informert samtykke.

   o Villighet til å delta på oppfølgingsbesøk gjennom svangerskapet.

   • Eksklusjonskriterier:

   o Tilbakekallelse av samtykke når som helst i studieperioden.

   • Kjent flerfostersvangerskap ved inklusjonstidspunktet.
   • Kroniske medisinske tilstander som hypertensjon,

   INKLUSJON Inklusjonsbesøk (Svangerskapsuke 10-12) (Besøk 1) Ved inklusjonsbesøket vil informert samtykke bli innhentet av hovedforskeren eller en trent studieklinikksykepleier. Kvalifiseringskriterier vil bli verifisert, og baseline data vil bli samlet, inkludert demografisk informasjon (alder, etnisitet, familiestatus), medisinsk og fertilitetshistorie, arvelige sykdommer og nåværende medisinering. Livsstilsfaktorer som røyking og alkoholbruk vil bli registrert.

   En fysisk undersøkelse vil bli utført, inkludert høyde, vekt, blodtrykk og puls. Rutinemessig fertilitetsscreening (utstryk, TSH, TPO, AMH, HIV, hepatitt, syfilis, røde hunder) vil bli hentet fra pasientjournalene. Blodprøver for studiespesifikke analyser, inkludert preeklampsi biomarkører, vil bli samlet.

   Oppfølgingsbesøk (Besøk 2-6 og telemedisin)

   Deltakere vil gjennomgå strukturerte oppfølgingsbesøk gjennom svangerskapet:

   • Svangerskapsuke 12-14: Nakkehudfold ultralyd og blodprøvetaking for preeklampsi markører.

   • Svangerskapsuke 18-20: Detaljert misdannelses ultralyd og blodprøvetaking for preeklampsi markører.

   • Svangerskapsuke 28: Start av ukentlige blodtrykksmålinger som sendes elektronisk til sykehuset. Blodprøvetaking for preeklampsi markører.

   • Svangerskapsuke 29-33: Ukentlig fjernovervåkning av blodtrykk sendt til sykehuset ved hjelp av en app.

   • Svangerskapsuke 34: Klinisk besøk med ultralyd, obstetrisk undersøkelse og blodprøvetaking for preeklampsi markører. I tillegg fjernovervåkning av blodtrykk.

   • Svangerskapsuke 35-37: Fortsatt ukentlig fjernovervåkning av blodtrykk sendt til sykehuset ved hjelp av en app.
   • Svangerskapsuke 38: Klinisk besøk med ultralyd, obstetrisk undersøkelse og blodprøvetaking for preeklampsi markører. I tillegg, fjernovervåkning av blodtrykk sendt til sykehuset ved hjelp av en app.
   • Svangerskapsuke 39 til fødsel: Ukentlig fjernovervåkning av blodtrykk til fødsel sendt til sykehuset ved hjelp av en app.

   Postpartum datainnsamling Etter fødsel vil kliniske utfallsdata bli hentet fra elektroniske medisinske journaler. Dette inkluderer svangerskapsalder ved fødsel, fødselsmåte, fødselsvekt, medfødte misdannelser og obstetriske komplikasjoner som preeklampsi, svangerskapsdiabetes, intrauterin veksthemming og postpartum blødning.

   UTFALLSMÅLINGER

   Primært utfallsmål:

   • Forekomst av preeklampsi [Tidsramme: Fra svangerskapsuke 20 til fødsel]

   o Preeklampsi er definert som nyoppstått hypertensjon (systolisk ≥ 140 mmHg eller diastolisk ≥ 90 mmHg) og proteinuri (≥300 mg/24t) og/eller tegn på organdysfunksjon etter 20 svangerskapsuker. Det primære utfallet sammenligner forekomsten i svangerskap etter egg- eller dobbel gametdonasjon versus svangerskap etter IVF med egne eggceller.

   Sekundære utfallsmål:

1. Immunologiske og angiogene biomarkører [Tidsramme: Fra inklusjon til fødsel]

   o Nivåer av spesifikke biomarkører målt i mors blod på flere tidspunkter gjennom svangerskapet. Nedenfor er eksempler.

   o Dette er vekstmarkører involvert i tidlig svangerskap (PAPP-A, IGF, PlGF, PGF og VEGFR), pro- og inflammatoriske cytokiner (Interleukiner, TNF-α og Interferon-γ), komplement og trombocytaktiveringsmarkører (Selectin og BF-4), og markører for koagulasjon og fibrinolys (Trombin/anti-trombin komplekser og ex vivo fibrinogenese/fibrinolys).

2. HLA-vevstype markører

   o Analyse av HLA-mismatches mellom foster og mor og deres assosiasjon med preeklampsi risiko.

3. Obstetriske komplikasjoner [Tidsramme: Fra inklusjon til fødsel]

   o Forekomst av preeklampsi, postpartum blødning, keisersnitt, svangerskapsdiabetes, for tidlig fødsel (<37 uker), IUGR og morkakeløsning.

4. Nyfødte utfall [Tidsramme: Fødsel til utskrivelse fra sykehus]

   • Forekomst av intrauterin veksthemming, fødselsasfyksi, neonatal morbiditet og neonatal dødelighet.
5. Etablering av en database og biobank o Inn samling av kliniske data og biologiske prøver for å muliggjøre fremtidig forskning, inkludert potensiell langtids oppfølging av barn født etter eggdonasjon.

DATAINNSAMLING OG HÅNDTERING Signert informert samtykke gir tilgang til relevante mors og nyfødtes medisinske journaler for studieformål. Alle deltakerdata vil bli samlet i et sikkert elektronisk datainnsamlingssystem (REDCAP) i samsvar med lokale databeskyttelsesregler. Hver deltaker vil bli tildelt en unik studie-ID for å sikre konfidensialitet. Kildedata vil inkludere elektroniske medisinske journaler, laboratorieresultater, ultralydrapporter og telemedisin overvåkningsdata. Kun autorisert studiegersonell vil ha tilgang til identifiserbare data.

Alle studiedata vil bli registrert i saksrapporteringsskjemaer (CRFs) og gjennomgått for fullstendighet og nøyaktighet. Spørsmål vil bli løst raskt med studie stedene. Data vil bli sikkerhetskopiert regelmessig, og revisjonsspor vil bli opprettholdt for å spore eventuelle endringer i datasettet.

DATALAGRING OG KONFIDENSIALITET Studiedata vil bli lagret på sikre servere med kryptering. Tilgang til identifiserbar informasjon vil være begrenset til hovedforskeren og utpeket studiegersonell. Data vil bli oppbevart i minst 15 år etter slutten av studien, i samsvar med institusjonelle og nasjonale retningslinjer.

STATISTISK ANALYSE Dataanalyse vil bli utført i henhold til en forhåndsdefinert statistisk analyseplan. Beskrivende statistikk vil bli brukt til å oppsummere baseline egenskaper og kliniske utfall. Kontinuerlige variabler vil bli uttrykt som gjennomsnitt med standardavvik eller medianer med interkvartilområder, avhengig av fordeling. Kategoriske variabler vil bli presentert som antall og prosenter.

Sammenligninger mellom grupper (f.eks. eggdonasjon vs. IVF-svangerskap) vil bli utført ved bruk av passende statistiske tester, som t-tester eller Mann-Whitney U-tester for kontinuerlige variabler og chi-kvadrat eller Fishers eksakte tester for kategoriske variabler. Multivariable regresjonsmodeller vil bli brukt for å justere for potensielle forvirrende faktorer.

Alle statistiske tester vil være tosidige, og en p-verdi <0,05 vil bli ansett som statistisk signifikant. Mellomliggende analyser kan bli utført hvis godkjent av studiens styrings komité, men endelige analyser vil inkludere alle innmeldte deltakere.

RISIKOMINIMERING Studien innebærer minimal ekstra risiko utover standard klinisk omsorg for gravide kvinner. Blodprøvetaking vil bli utført av erfar personell for å minimere ubehag. Telemedisin overvåking vil sikre tidlig oppdagelse av tidlige tegn på preeklampsi eller andre komplikasjoner. Enhver deltaker som utvikler alvorlige komplikasjoner vil bli henvist til umiddelbar klinisk behandling i henhold til standard obstetriske protokoller.

GODKJENNINGER OG REGISTRERING Studien er godkjent av Den nasjonale forskningsetiske komité (Godkjenningsnr. H-22068878). Denne studien ble registrert retrospektivt på clinicaltrials.gov på grunn av en administrativ oversikt i tolkningen av kravet til prospektiv registrering. Ingen endringer ble gjort i protokollen etter studie start. Forsknings teamet har implementert reviderte interne prosedyrer for å sikre prospektiv registrering for alle fremtidige studier.