PRIOR 연구 (난자 수혜자의 자간전증 위험도) (PRIOR)

서론 및 배경 전 세계적으로 임신 시 모성 연령이 증가하여 35세 이상 여성의 임신 비율이 높아지고 있습니다. 덴마크에서는 첫 출산 시 평균 모성 연령이 1970년 24세에서 2021년 30세로 상승했습니다. 여성의 생식 능력은 35세 이후 현저히 감소하므로 보조생식술(ART)의 필요성이 증가하고 있습니다.

자체 난자를 사용한 ART의 성공률은 40세 이후 크게 감소하여, 난소 보유량 감소나 난자 질 저하가 있는 여성에게 난자 기증(OD)이 적절한 선택지가 되고 있습니다. OD는 1984년 조기 난소 부전으로 인한 불임 치료를 위해 처음 도입되었으며, 현재 터너 증후군, 이전 난소 절제술, 생식선 독성 치료, 특정 유전적 장애를 포함한 다양한 적응증에 사용됩니다.

OD는 2007년 이후 덴마크에서 합법화되었으며, 이중 배우자 기증은 2018년부터 허용되었습니다. 36세 미만 건강한 여성은 익명 또는 비익명으로 난자를 기증할 수 있습니다. 덴마크의 OD 시술 건수는 2011년 124건에서 2022년 2,782건으로 증가하여 2021년에는 756건의 분만이 이루어졌습니다. 이 증가는 모성 연령의 지연, 법적 변경, 기증자 보상 증가에 기인합니다.

여러 연구에 따르면 OD 후 임신은 자간전증(PE), 자궁 내 성장 제한, 조산, 제왕절개, 태반 조기 박리, 산후 출혈을 포함한 산과적 합병증 위험이 더 높은 것으로 나타났습니다. 이중 배우자 기증 임신에서는 위험이 더욱 높은 것으로 보입니다. 이러한 연관성의 기전은 아직 명확하지 않지만, 비자기적 부계 및 기증자 항원에 노출로 인한 면역 부적응이 관여하는 것으로 생각됩니다.

PE는 약 3-8%의 임신을 복잡하게 하며, 임신 20주 이후 새롭게 발생한 고혈압(≥140/90 mmHg)과 단백뇨(≥300 mg/24h) 및/또는 장기 기능 장애 징후로 정의됩니다. 위험 요인으로는 이전 PE, 만성 고혈압, 신장 질환, 당뇨병, 자가면역 질환, 다태 임신, 초산, 고령 모성 연령, 높은 체질량지수, 긴 임신 간격, PE 가족력이 포함됩니다.

PE 및 관련 장애는 비정상적인 태반 형성, 영양막 침습 장애, 내피 기능 장애를 포함하는 공통된 병태생리학을 공유합니다. 병인은 다인자적이며 유전적, 면역학적, 혈관적 요소를 포함할 수 있습니다. 최근 데이터는 태아-모성 HLA 불일치, 특히 HLA-DR 비호환성이 PE 위험 증가와 관련이 있음을 나타냅니다.

본 연구는 PE 위험이 높은 것으로 알려진 OD 임신이 질병의 병태생리학적 기전을 조사하는 적절한 모델을 제공한다는 가설을 세웁니다.

연구 목적 이 전향적 관찰 코호트 연구의 목적은 난자 기증을 통한 불임 치료 후 임신한 여성에서 자간전증의 병태생리학적 기전과 위험을 조사하는 것입니다.

연구 대상은 두 개의 코호트로 구성됩니다. 이는 난자 기증 후 임신한 여성 코호트와 자체 배우자를 사용한 시험관 아기 시술(IVF) 후 임신한 여성 코호트와 비교됩니다.

주요 연구 질문

• 단일 또는 이중 배우자 기증 후 임신에서 자간전증 위험을 자체 배우자를 사용한 임신과 비교하여 평가합니다.
• 자간전증 발병 기전에 관여하는 면역학적 및 혈관신생 생체표지자와 HLA 조직형 표지자를 조사합니다.
• 덴마크에서 난자 또는 이중 기증 후 임신한 여성의 자간전증, 임신성 당뇨병, 조산, 태반 조기 박리, 자궁 내 성장 제한, 질식, 신생아 이환율 및 사망률을 포함한 산과적 및 신생아 결과를 평가합니다.
• 난자 기증 후 출생한 아동의 장기 추적 연구를 포함한 향후 연구를 용이하게 하기 위해 포괄적인 데이터베이스와 생물은행을 구축합니다.

참가자는 임신 기간 동안 연속적인 혈액 채취, 혈압 측정, 임상 평가 및 초음파 검사를 통해 모니터링됩니다. 임상 결과는 산후에 기록됩니다.

환자 포함 연구 대상

연구는 두 개의 코호트를 포함합니다:

1. 난자 또는 이중 배우자 기증 후 임신한 여성(OD 코호트).
2. 자체(자기) 동결-해동 배반포를 사용한 IVF 치료 후 임신한 여성(IVF 대조 코호트).

참가자 모집 및 식별

참가자는 두 가지 모집 경로를 통해 임신 초기에 식별됩니다:

1. 불임 클리닉 모집(임신 7-8주)

   o ART 후 조기 임신 초음파를 받는 여성에게 불임 클리닉 직원이 연구에 대해 간략히 안내합니다.

   • 여성이 관심을 표현하면 그녀의 연락처(이름, CPR 번호, 전화/이메일)가 주 연구자(PI)에게 전달됩니다.
   • 연구팀은 상세한 구두 및 서면 정보와 함께 여성에게 연락합니다.
   • 헬레브 병원 환자인 여성의 경우 대면으로 정보가 제공되고 인쇄된 정보 시트가 배포됩니다.
   • 협력 클리닉(리그스병원, 셀머 불임, 알레리스 햄릿, 코펜하겐 불임 센터, 트리앙글렌)에서 치료받는 여성의 경우 전화를 통해 환자 정보가 제공되며, 서면 정보는 배포되거나 안전한 디지털 메일(e-Boks)을 통해 전송됩니다.

2. 일반의의 의뢰(임신 8-10주)

   o 여성이 일반의로부터 산과 부서로 의뢰될 때, 배정 사무실이 잠재적 참가자에 대해 PI에게 통보합니다.

   • 안전한 이메일(e-Boks)을 통해 서면 연구 정보가 전송되며, 여성이 며칠 내에 연구 직원으로부터 전화를 받게 된다는 통지가 포함됩니다.
   • 여성은 구두 정보를 받고 관심이 있으면 포함 방문을 예약할 수 있습니다.

   동의서 모든 참가자는 연구에 대한 구두 및 서면 정보를 받게 됩니다. 여성은 포함 방문에 동반자나 평가자를 데려오도록 권장됩니다. 포함 방문에는 반복된 구두 정보, 질문 기회, 동의서 서명 전 최소 24시간 숙고 기간이 포함됩니다. 동의는 연구 참여, 관련 임상 기록 접근, 연구 계획서에 명시된 생물학적 샘플 수집을 포함합니다.

   자격 기준

   • 포함 기준:

   o 난자 기증, 이중 배우자 기증 또는 자체(자기) 난자를 사용한 IVF 치료를 통해 임신한 임산부.

   o 연구 정보를 이해하고 서면 동의서를 제공할 수 있는 능력.

   o 임신 기간 동안 추적 방문에 참여할 의지.

   • 제외 기준:

   o 연구 기간 중 언제든지 동의 철회.

   • 포함 시점에 알려진 다태 임신.
   • 고혈압과 같은 만성 질환,

   포함 포함 방문(임신 10-12주)(방문 1) 포함 방문에서 주 연구자나 훈련된 연구 간호사가 동의서를 얻습니다. 자격 기준이 확인되고, 인구통계학적 정보(연령, 민족, 가족 상태), 의료 및 생식력 병력, 유전 질환, 현재 약물을 포함한 기초 데이터가 수집됩니다. 흡연 및 알코올 사용과 같은 생활 방식 요인이 기록됩니다.

   신장, 체중, 혈압, 심박수를 포함한 신체 검사가 수행됩니다. 일반적인 생식력 검사(도말, TSH, TPO, AMH, HIV, 간염, 매독, 풍진)는 환자 파일에서 추출됩니다. 자간전증 생체표지자를 포함한 연구별 분석을 위한 혈액 샘플이 수집됩니다.

   추적 방문(방문 2-6 및 원격의료)

   참가자는 임신 기간 동안 구조화된 추적 방문을 겪습니다:

   • 임신 12-14주: 목덜미 투명대 초음파 및 자간전증 표지자 혈액 샘플링.

   • 임신 18-20주: 상세 기형 초음파 및 자간전증 표지자 혈액 샘플링.

   • 임신 28주: 병원으로 전자적으로 전송되는 주간 혈압 측정 시작. 자간전증 표지자 혈액 샘플링.

   • 임신 29-33주: 앱을 사용하여 병원으로 전송되는 주간 원격 혈압 모니터링.

   • 임신 34주: 초음파, 산과 검사, 자간전증 표지자 혈액 샘플링이 포함된 임상 방문. 추가로 원격 혈압 모니터링.

   • 임신 35-37주: 앱을 사용하여 병원으로 전송되는 주간 원격 혈압 모니터링 계속.
   • 임신 38주: 초음파, 산과 검사, 자간전증 표지자 혈액 샘플링이 포함된 임상 방문. 추가로, 앱을 사용하여 병원으로 전송되는 원격 혈압 모니터링.
   • 임신 39주부터 분만까지: 분만 시까지 앱을 사용하여 병원으로 전송되는 주간 원격 혈압 모니터링.

   산후 데이터 수집 분만 후, 임상 결과 데이터는 전자 의무 기록에서 얻습니다. 이에는 분만 시 임신 연령, 분만 방식, 출생 체중, 선천성 기형, 자간전증, 임신성 당뇨병, 자궁 내 성장 제한, 산후 출혈과 같은 산과적 합병증이 포함됩니다.

   결과 측정

   주요 결과 측정:

   • 자간전증 발생률 [시간 범위: 임신 20주부터 분만까지]

   o 자간전증은 임신 20주 이후 새롭게 발생한 고혈압(수축기 ≥ 140 mmHg 또는 이완기 ≥ 90 mmHg)과 단백뇨(≥300 mg/24h) 및/또는 장기 기능 장애 징후로 정의됩니다. 주요 결과는 난자 또는 이중 배우자 기증 후 임신과 자체 난자를 사용한 IVF 후 임신 사이의 발생률을 비교합니다.

   부차적 결과 측정:

1. 면역학적 및 혈관신생 생체표지자 [시간 범위: 포함부터 분만까지]

   o 임신 기간 동안 여러 시점에서 모체 혈액에서 측정된 특정 생체표지자 수준. 아래는 예시입니다.

   o 이는 조기 임신에 관여하는 성장 표지자(PAPP-A, IGF, PlGF, PGF 및 VEGFR), 전염증 및 염증성 사이토카인(인터루킨, TNF-α 및 인터페론-γ), 보체 및 혈소판 활성화 표지자(셀렉틴 및 BF-4), 응고 및 섬유소 용해 표지자(트롬빈/항트롬빈 복합체 및 생체 외 섬유소 생성/용해)입니다.

2. HLA 조직형 표지자

   o 태아와 어머니 사이의 HLA 불일치 분석 및 자간전증 위험과의 연관성.

3. 산과적 합병증 [시간 범위: 포함부터 분만까지]

   o 자간전증, 산후 출혈, 제왕절개, 임신성 당뇨병, 조산(<37주), IUGR, 태반 조기 박리의 발생률.

4. 신생아 결과 [시간 범위: 출생부터 퇴원까지]

   • 자궁 내 성장 제한, 출생 시 질식, 신생아 이환율 및 신생아 사망률 발생률.
5. 데이터베이스 및 생물은행 구축 o 임상 데이터 및 생물학적 샘플 수집을 통해 난자 기증 후 출생한 아동의 잠재적 장기 추적을 포함한 향후 연구를 가능하게 합니다.

데이터 수집 및 처리 서명된 동의서는 연구 목적으로 관련 모체 및 신생아 의무 기록 접근을 허용합니다. 모든 참가자 데이터는 지역 데이터 보호 규정을 준수하는 안전한 전자 데이터 캡처 시스템(REDCAP)에 수집됩니다. 각 참가자는 기밀성을 보장하기 위해 고유한 연구 ID가 할당됩니다. 원본 데이터에는 전자 의무 기록, 검사실 결과, 초음파 보고서, 원격의료 모니터링 데이터가 포함됩니다. 승인된 연구 직원만 식별 가능한 데이터에 접근할 수 있습니다.

모든 연구 데이터는 사례 보고 양식(CRF)에 기록되고 완전성과 정확성을 검토합니다. 질문은 연구 현장과 신속히 해결됩니다. 데이터는 정기적으로 백업되며, 데이터 세트 변경을 추적하기 위해 감사 추적이 유지됩니다.

데이터 저장 및 기밀성 연구 데이터는 암호화된 안전한 서버에 저장됩니다. 식별 정보 접근은 주 연구자와 지정된 연구 직원으로 제한됩니다. 데이터는 기관 및 국가 지침에 따라 연구 종료 후 최소 15년 동안 보관됩니다.

통계 분석 데이터 분석은 미리 정의된 통계 분석 계획에 따라 수행됩니다. 기술 통계는 기초 특성 및 임상 결과를 요약하는 데 사용됩니다. 연속 변수는 분포에 따라 평균과 표준 편차 또는 중앙값과 사분위 범위로 표현됩니다. 범주형 변수는 빈도와 백분율로 제시됩니다.

그룹 간 비교(예: 난자 기증 대 IVF 임신)는 연속 변수에 대해 t-검정 또는 Mann-Whitney U 검정과 같은 적절한 통계 검정을 사용하고, 범주형 변수에 대해 카이제곱 또는 Fisher 정확 검정을 사용하여 수행됩니다. 다변량 회귀 모델은 잠재적 교란 변수를 조정하는 데 적용됩니다.

모든 통계 검정은 양측이며, p-값 <0.05는 통계적으로 유의한 것으로 간주됩니다. 연구 운영 위원회의 승인을 받으면 중간 분석이 수행될 수 있지만, 최종 분석에는 등록된 모든 참가자가 포함됩니다.

위험 최소화 연구는 임산부의 표준 임상 치료를 넘어서는 최소한의 추가 위험을 수반합니다. 혈액 채취는 불편을 최소화하기 위해 경험 있는 인력이 수행합니다. 원격의료 모니터링은 자간전증 또는 기타 합병증의 초기 징후를 적시에 발견하도록 보장합니다. 심각한 합병증이 발생한 참가자는 표준 산과 프로토콜에 따라 즉각적인 임상 관리로 의뢰됩니다.

승인 및 등록 연구는 국가 보건 연구 윤리 위원회의 승인을 받았습니다(승인 번호 H-22068878). 이 연구는 전향적 등록 요건 해석에 대한 행정적 착오로 인해 clinicaltrials.gov에 후향적으로 등록되었습니다. 연구 시작 후 연구 계획서에 변경 사항은 없었습니다. 연구팀은 향후 모든 연구에 대해 전향적 등록을 보장하기 위해 수정된 내부 절차를 시행했습니다.