PRIOR-Studie (Präeklampsie-Risiko bei Oozytenempfängerinnen) (PRIOR)

EINLEITUNG UND HINTERGRUND Das mütterliche Alter bei der Empfängnis ist weltweit gestiegen, was zu einem höheren Anteil von Schwangerschaften bei Frauen im Alter von ≥35 Jahren führt. In Dänemark ist das durchschnittliche mütterliche Alter bei der ersten Geburt von 24 Jahren im Jahr 1970 auf 30 Jahre im Jahr 2021 gestiegen. Da die weibliche Fruchtbarkeit nach dem 35. Lebensjahr deutlich abnimmt, steigt der Bedarf an assistierter Reproduktionstechnologie (ART).

Die Erfolgsrate von ART mit autologen Eizellen sinkt nach dem 40. Lebensjahr signifikant, wodurch die Eizellspende (OD) eine relevante Option für Frauen mit verminderter Ovarialreserve oder schlechter Eizellqualität darstellt. OD wurde erstmals 1984 zur Behandlung von Unfruchtbarkeit aufgrund von vorzeitiger Ovarialinsuffizienz eingeführt und wird heute für verschiedene Indikationen eingesetzt, darunter Turner-Syndrom, vorherige Ovarektomie, gonadotoxische Therapie und bestimmte genetische Störungen.

OD ist seit 2007 in Dänemark legal und die doppelte Gametenspende seit 2018. Gesunde Frauen unter 36 Jahren können Eizellen anonym oder nicht-anonym spenden. Die Anzahl der OD-Verfahren in Dänemark ist von 124 im Jahr 2011 auf 2.782 im Jahr 2022 gestiegen, was zu 756 Entbindungen im Jahr 2021 führte. Der Anstieg wird auf verzögerte Mutterschaft, gesetzliche Änderungen und erhöhte Spendervergütung zurückgeführt.

Mehrere Studien haben gezeigt, dass Schwangerschaften nach OD mit einem höheren Risiko für geburtshilfliche Komplikationen verbunden sind, einschließlich Präeklampsie (PE), intrauteriner Wachstumsrestriktion, Frühgeburt, Kaiserschnitt, Plazentaablösung und postpartaler Blutung. Das Risiko scheint bei Schwangerschaften nach doppelter Gametenspende sogar noch höher zu sein. Die Mechanismen hinter diesen Zusammenhängen bleiben unklar, werden aber auf immunologische Fehlanpassung aufgrund der Exposition gegenüber nicht-eigenen väterlichen und Spenderantigenen zurückgeführt.

PE kompliziert etwa 3-8% der Schwangerschaften und ist definiert als neu auftretende Hypertonie (≥140/90 mmHg) mit Proteinurie (≥300 mg/24 h) und/oder Anzeichen von Organdysfunktion nach der 20. Schwangerschaftswoche. Risikofaktoren umfassen vorherige PE, chronische Hypertonie, Nierenerkrankung, Diabetes, Autoimmunerkrankung, Mehrlingsschwangerschaft, Nulliparität, fortgeschrittenes mütterliches Alter, hohen BMI, langes Intervall zwischen Schwangerschaften und familiäre Vorbelastung mit PE.

PE und verwandte Erkrankungen teilen eine gemeinsame Pathophysiologie, die abnormale Plazentation, beeinträchtigte Trophoblasteninvasion und endotheliale Dysfunktion umfasst. Die Ätiologie ist multifaktoriell und kann genetische, immunologische und vaskuläre Komponenten einschließen. Aktuelle Daten deuten darauf hin, dass fötal-mütterliche HLA-Mismatches, insbesondere HLA-DR-Inkompatibilität, mit einem erhöhten PE-Risiko verbunden sind.

Diese Studie stellt die Hypothese auf, dass OD-Schwangerschaften, von denen bekannt ist, dass sie ein erhöhtes PE-Risiko haben, ein relevantes Modell zur Untersuchung der pathophysiologischen Mechanismen der Erkrankung darstellen.

STUDIENZIEL Das Ziel dieser prospektiven Beobachtungskohortenstudie ist es, die pathophysiologischen Mechanismen und das Risiko von Präeklampsie bei Frauen zu untersuchen, die nach einer Fruchtbarkeitsbehandlung mit Eizellspende schwanger werden.

Die Studienpopulation umfasst zwei Kohorten. Dies sind eine Kohorte von Frauen, die nach Eizellspende schwanger sind, verglichen mit einer Kohorte von Frauen, die nach IVF mit autologen Gameten schwanger sind.

PRIMÄRE FORSCHUNGSFRAGEN

• Das Risiko von Präeklampsie in Schwangerschaften nach einfacher oder doppelter Gametenspende im Vergleich zu Schwangerschaften mit autologen Gameten zu bewerten.
• Immunologische und angiogene Biomarker sowie HLA-Gewebetyp-Marker, die an der Pathogenese von Präeklampsie beteiligt sind, zu untersuchen.
• Geburtshilfliche und neonatale Outcomes, einschließlich Präeklampsie, Gestationsdiabetes, Frühgeburt, Plazentaablösung, intrauterine Wachstumsrestriktion, Asphyxie, neonatale Morbidität und Mortalität bei Frauen, die nach Eizell- oder Doppelspende in Dänemark schwanger sind, zu evaluieren.
• Eine umfassende Datenbank und Biobank zu etablieren, um zukünftige Forschung zu erleichtern, einschließlich Langzeit-Follow-up-Studien von Kindern, die nach Eizellspende geboren wurden.

Teilnehmer werden während der gesamten Schwangerschaft mit seriellen Blutentnahmen, Blutdruckmessungen, klinischen Bewertungen und Ultraschalluntersuchungen überwacht. Klinische Outcomes werden postpartal aufgezeichnet.

EINSCHLUSS VON PATIENTEN STUDIENPOPULATION

Die Studie wird zwei Kohorten einschließen:

1. Frauen, die nach Eizell- oder doppelter Gametenspende schwanger werden (OD-Kohorte).
2. Frauen, die nach IVF-Behandlung mit eigenen (autologen) gefroren-aufgetauten Blastozysten schwanger werden (IVF-Kontrollkohorte).

Rekrutierung und Identifizierung von Teilnehmern

Teilnehmer werden früh in der Schwangerschaft über zwei Rekrutierungswege identifiziert:

1. Rekrutierung in der Fruchtbarkeitsklinik (Schwangerschaftswoche 7-8)

   o Frauen, die nach ART einen Frühschwangerschaftsultraschall durchführen lassen, werden kurz von Fruchtbarkeitsklinikpersonal über die Studie informiert.

   • Wenn die Frau Interesse zeigt, werden ihre Kontaktdaten (Name, CPR-Nummer und Telefon/E-Mail) an den Hauptuntersucher (PI) weitergeleitet.
   • Das Studienteam kontaktiert die Frau mit detaillierten mündlichen und schriftlichen Informationen.
   • Für Frauen, die Patienten am Herlev Krankenhaus sind, werden Informationen persönlich bereitgestellt und ein gedrucktes Informationsblatt ausgehändigt.
   • Für Frauen, die in kooperierenden Kliniken (Rigshospitalet, Sellmer Fertility, Aleris Hamlet, Copenhagen Fertility Center, Trianglen) behandelt werden, werden Patienteninformationen telefonisch bereitgestellt, und schriftliche Informationen werden entweder ausgehändigt oder über sichere digitale Post (e-Boks) gesendet.

2. Überweisung vom Hausarzt (Schwangerschaftswoche 8-10)

   o Wenn Frauen von ihrem Hausarzt an die geburtshilfliche Abteilung überwiesen werden, benachrichtigt die Visitationsstelle den PI über potenzielle Teilnehmer.

   • Schriftliche Studieninformationen werden per sicherer E-Mail (e-Boks) gesendet, einschließlich der Benachrichtigung, dass die Frau innerhalb weniger Tage einen Anruf vom Studienteam erhalten wird.
   • Die Frau erhält mündliche Informationen und kann bei Interesse einen Einschlussbesuch vereinbaren.

   AUFGEKLÄRTE EINWILLIGUNG Alle Teilnehmer erhalten sowohl mündliche als auch schriftliche Informationen über die Studie. Frauen werden ermutigt, einen Begleiter oder Beistand zum Einschlussbesuch mitzubringen. Der Einschlussbesuch umfasst wiederholte mündliche Informationen, Gelegenheit für Fragen und eine mindestens 24-stündige Bedenkzeit vor Unterzeichnung des Einwilligungsformulars. Die Einwilligung umfasst die Studienteilnahme, Zugang zu relevanten klinischen Aufzeichnungen und Sammlung von biologischen Proben gemäß Protokoll.

   EINSCHLUSSKRITERIEN

   • Einschlusskriterien:

   o Schwangere Frauen, die durch Eizellspende, doppelte Gametenspende oder IVF-Behandlung mit eigenen (autologen) Eizellen empfangen haben.

   o Fähigkeit, Studieninformationen zu verstehen und schriftliche Einwilligung zu geben.

   o Bereitschaft, an Follow-up-Besuchen während der Schwangerschaft teilzunehmen.

   • Ausschlusskriterien:

   o Widerruf der Einwilligung zu jedem Zeitpunkt während der Studienperiode.

   • Bekannte Mehrlingsschwangerschaft zum Zeitpunkt des Einschlusses.
   • Chronische Erkrankungen wie Hypertonie,

   EINSCHLUSS Einschlussbesuch (Schwangerschaftswoche 10-12) (Besuch 1) Beim Einschlussbesuch wird die aufgeklärte Einwilligung vom Hauptuntersucher oder einer geschulten Studienkrankenschwester eingeholt. Einschlusskriterien werden überprüft und Basisdaten werden erhoben, einschließlich demografischer Informationen (Alter, Ethnizität, Familienstand), medizinischer und Fertilitätsgeschichte, Erbkrankheiten und aktueller Medikation. Lebensstilfaktoren wie Rauchen und Alkoholkonsum werden aufgezeichnet.

   Eine körperliche Untersuchung wird durchgeführt, einschließlich Größe, Gewicht, Blutdruck und Herzfrequenz. Routinemäßiges Fertilitätsscreening (Abstrich, TSH, TPO, AMH, HIV, Hepatitis, Syphilis, Röteln) wird aus den Patientenakten entnommen. Blutproben für studienspezifische Analysen, einschließlich Präeklampsie-Biomarker, werden entnommen.

   Follow-up-Besuche (Besuch 2-6 und Telemedizin)

   Teilnehmer durchlaufen strukturierte Follow-up-Besuche während der Schwangerschaft:

   • Schwangerschaftswoche 12-14: Nackentransparenz-Ultraschall und Blutentnahme für Präeklampsie-Marker.

   • Schwangerschaftswoche 18-20: Detaillierter Fehlbildungsultraschall und Blutentnahme für Präeklampsie-Marker.

   • Schwangerschaftswoche 28: Beginn wöchentlicher Blutdruckmessungen, die elektronisch an das Krankenhaus gesendet werden. Blutentnahme für Präeklampsie-Marker.

   • Schwangerschaftswochen 29-33: Wöchentliche Fernüberwachung des Blutdrucks, die über eine App an das Krankenhaus gesendet wird.

   • Schwangerschaftswoche 34: Klinischer Besuch mit Ultraschall, geburtshilflicher Untersuchung und Blutentnahme für Präeklampsie-Marker. Zusätzlich Fernüberwachung des Blutdrucks.

   • Schwangerschaftswochen 35-37: Fortgesetzte wöchentliche Fernüberwachung des Blutdrucks, die über eine App an das Krankenhaus gesendet wird.
   • Schwangerschaftswoche 38: Klinischer Besuch mit Ultraschall, geburtshilflicher Untersuchung und Blutentnahme für Präeklampsie-Marker. Zusätzlich Fernüberwachung des Blutdrucks, die über eine App an das Krankenhaus gesendet wird.
   • Schwangerschaftswoche 39 bis Entbindung: Wöchentliche Fernüberwachung des Blutdrucks bis zur Entbindung, die über eine App an das Krankenhaus gesendet wird.

   Postpartale Datenerhebung Nach der Entbindung werden klinische Outcome-Daten aus elektronischen Patientenakten bezogen. Dies umfasst Gestationsalter bei Entbindung, Entbindungsmodus, Geburtsgewicht, angeborene Fehlbildungen und geburtshilfliche Komplikationen wie Präeklampsie, Gestationsdiabetes, intrauterine Wachstumsrestriktion und postpartale Blutung.

   OUTCOME-MESSUNGEN

   Primärer Outcome-Parameter:

   • Inzidenz von Präeklampsie [Zeitrahmen: Von Schwangerschaftswoche 20 bis Entbindung]

   o Präeklampsie ist definiert als neu auftretende Hypertonie (systolisch ≥ 140 mmHg oder diastolisch ≥ 90 mmHg) und Proteinurie (≥300 mg/24h) und/oder Anzeichen von Organdysfunktion nach 20 Schwangerschaftswochen. Der primäre Outcome vergleicht die Inzidenz in Schwangerschaften nach Eizell- oder doppelter Gametenspende mit Schwangerschaften nach IVF mit autologen Eizellen.

   Sekundäre Outcome-Parameter:

1. Immunologische und angiogene Biomarker [Zeitrahmen: Vom Einschluss bis Entbindung]

   o Spiegel spezifischer Biomarker, gemessen im mütterlichen Blut zu mehreren Zeitpunkten während der Schwangerschaft. Nachfolgend Beispiele.

   o Dies sind Wachstumsmarker, die in der Frühschwangerschaft involviert sind (PAPP-A, IGF, PlGF, PGF und VEGFR), pro- und entzündliche Zytokine (Interleukine, TNF-α und Interferon-γ), Komplement- und Thrombozytenaktivierungsmarker (Selectin und BF-4) und Marker für Gerinnung und Fibrinolyse (Thrombin/Antithrombin-Komplexe und ex vivo Fibrinogenese/Fibrinolyse).

2. HLA-Gewebetyp-Marker

   o Analyse von HLA-Mismatches zwischen Fötus und Mutter und deren Assoziation mit dem Präeklampsie-Risiko.

3. Geburtshilfliche Komplikationen [Zeitrahmen: Vom Einschluss bis Entbindung]

   o Inzidenz von Präeklampsie, postpartaler Blutung, Kaiserschnitt, Gestationsdiabetes, Frühgeburt (<37 Wochen), IUGR und Plazentaablösung.

4. Neonatale Outcomes [Zeitrahmen: Geburt bis Krankenhausentlassung]

   • Inzidenz von intrauteriner Wachstumsrestriktion, Geburtsasphyxie, neonataler Morbidität und neonataler Mortalität.
5. Etablierung einer Datenbank und Biobank o Sammlung klinischer Daten und biologischer Proben, um zukünftige Forschung zu ermöglichen, einschließlich potenzieller Langzeit-Follow-up von Kindern, die nach Eizellspende geboren wurden.

DATENERHEBUNG UND HANDHABUNG Unterzeichnete Einwilligung erlaubt Zugang zu relevanten mütterlichen und neonatalen Patientenakten für Studienzwecke. Alle Teilnehmerdaten werden in einem sicheren elektronischen Datenerfassungssystem (REDCAP) gesammelt, das den lokalen Datenschutzbestimmungen entspricht. Jeder Teilnehmer erhält eine eindeutige Studien-ID, um Vertraulichkeit zu gewährleisten. Quelldaten umfassen elektronische Patientenakten, Laborergebnisse, Ultraschallberichte und Telemedizin-Überwachungsdaten. Nur autorisiertes Studienpersonal hat Zugang zu identifizierbaren Daten.

Alle Studiendaten werden in Fallberichtsbögen (CRFs) aufgezeichnet und auf Vollständigkeit und Genauigkeit überprüft. Abfragen werden umgehend mit den Studienstandorten geklärt. Daten werden regelmäßig gesichert, und Audit-Trails werden gepflegt, um Änderungen am Datensatz nachzuverfolgen.

DATENSPEICHERUNG UND VERTRAULICHKEIT Studiendaten werden auf sicheren Servern mit Verschlüsselung gespeichert. Zugang zu identifizierbaren Informationen wird auf den Hauptuntersucher und benanntes Studienpersonal beschränkt. Daten werden mindestens 15 Jahre nach Studienende gemäß institutionellen und nationalen Richtlinien aufbewahrt.

STATISTISCHE ANALYSE Die Datenanalyse wird gemäß einem vordefinierten statistischen Analyseplan durchgeführt. Deskriptive Statistiken werden verwendet, um Basismerkmale und klinische Outcomes zusammenzufassen. Kontinuierliche Variablen werden als Mittelwerte mit Standardabweichungen oder Mediane mit Interquartilsbereichen ausgedrückt, abhängig von der Verteilung. Kategoriale Variablen werden als Anzahl und Prozentsatz dargestellt.

Vergleiche zwischen Gruppen (z.B. Eizellspende vs. IVF-Schwangerschaften) werden mit geeigneten statistischen Tests durchgeführt, wie t-Tests oder Mann-Whitney-U-Tests für kontinuierliche Variablen und Chi-Quadrat- oder Fisher-Exakt-Tests für kategoriale Variablen. Multivariable Regressionsmodelle werden angewendet, um potenzielle Störfaktoren anzupassen.

Alle statistischen Tests werden zweiseitig sein, und ein p-Wert <0,05 wird als statistisch signifikant betrachtet. Zwischenanalysen können durchgeführt werden, wenn vom Studienlenkungsausschuss genehmigt, aber endgültige Analysen werden alle eingeschlossenen Teilnehmer umfassen.

RISIKOMINIMIERUNG Die Studie beinhaltet minimales zusätzliches Risiko über die Standardklinikversorgung für schwangere Frauen hinaus. Blutentnahmen werden von erfahrenem Personal durchgeführt, um Unbehagen zu minimieren. Telemedizinische Überwachung stellt rechtzeitige Erkennung früher Anzeichen von Präeklampsie oder anderen Komplikationen sicher. Jeder Teilnehmer, der schwere Komplikationen entwickelt, wird gemäß Standardprotokollen für geburtshilfliche Versorgung sofort klinisch behandelt.

GENEHMIGUNGEN UND REGISTRIERUNG Die Studie ist vom Nationalen Ausschuss für Gesundheitsforschungsehtik genehmigt (Genehmigungsnr. H-22068878). Diese Studie wurde aufgrund eines administrativen Versehens bei der Interpretation der prospektiven Registrierungsanforderung retrospektiv auf clinicaltrials.gov registriert. Es wurden keine Änderungen am Protokoll nach Studienbeginn vorgenommen. Das Forschungsteam hat überarbeitete interne Verfahren implementiert, um prospektive Registrierung für alle zukünftigen Studien sicherzustellen.