Estudio PRIOR (Riesgo de Preeclampsia en Receptoras de Ovocitos) (PRIOR)

INTRODUCCIÓN Y ANTECEDENTES La edad materna en el momento de la concepción ha aumentado a nivel mundial, lo que ha llevado a una mayor proporción de embarazos entre mujeres de ≥35 años. En Dinamarca, la edad materna promedio en el primer parto ha aumentado de 24 años en 1970 a 30 años en 2021. Dado que la fecundidad femenina disminuye notablemente después de los 35 años, la necesidad de tecnología de reproducción asistida (TRA) está aumentando.

La tasa de éxito de la TRA utilizando ovocitos autólogos disminuye significativamente después de los 40 años, lo que convierte a la donación de ovocitos (DO) en una opción relevante para mujeres con reserva ovárica disminuida o mala calidad ovocitaria. La DO se introdujo por primera vez en 1984 para tratar la infertilidad por fallo ovárico prematuro y ahora se utiliza para diversas indicaciones, incluidos el síndrome de Turner, la ooforectomía previa, la terapia gonadotóxica y ciertos trastornos genéticos.

La DO ha sido legal en Dinamarca desde 2007 y la doble donación de gametos desde 2018. Mujeres sanas menores de 36 años pueden donar ovocitos de forma anónima o no anónima. El número de procedimientos de DO en Dinamarca ha aumentado de 124 en 2011 a 2.782 en 2022, resultando en 756 partos en 2021. El aumento se atribuye a la maternidad tardía, cambios legales y un mayor compensación a las donantes.

Varios estudios han demostrado que los embarazos tras DO se asocian con un mayor riesgo de complicaciones obstétricas, incluyendo preeclampsia (PE), restricción del crecimiento intrauterino, parto pretérmino, cesárea, desprendimiento de placenta y hemorragia posparto. El riesgo parece ser aún mayor en embarazos por doble donación de gametos. Los mecanismos detrás de estas asociaciones siguen sin estar claros, pero se cree que involucran una mala adaptación inmunológica debido a la exposición a antígenos paternos y del donante no propios.

La PE complica aproximadamente el 3-8% de los embarazos y se define como hipertensión de novo (≥140/90 mmHg) con proteinuria (≥300 mg/24 h) y/o signos de disfunción orgánica después de las 20 semanas de gestación. Los factores de riesgo incluyen PE previa, hipertensión crónica, enfermedad renal, diabetes, enfermedad autoinmune, gestación múltiple, nuliparidad, edad materna avanzada, IMC alto, intervalo largo entre embarazos y antecedentes familiares de PE.

La PE y los trastornos relacionados comparten una fisiopatología común que involucra placentación anormal, invasión trofoblástica alterada y disfunción endotelial. La etiología es multifactorial y puede incluir componentes genéticos, inmunológicos y vasculares. Datos recientes indican que las incompatibilidades HLA feto-maternas, particularmente la incompatibilidad HLA-DR, están asociadas con un mayor riesgo de PE.

Este estudio plantea la hipótesis de que los embarazos por DO, conocidos por tener un riesgo elevado de PE, proporcionan un modelo relevante para investigar los mecanismos fisiopatológicos de la enfermedad.

OBJETIVO DEL ESTUDIO El objetivo de este estudio de cohorte observacional prospectivo es investigar los mecanismos fisiopatológicos y el riesgo de preeclampsia en mujeres que quedan embarazadas tras un tratamiento de fertilidad con donación de ovocitos.

La población de estudio comprende dos cohortes. Estas son una cohorte de mujeres embarazadas después de donación de ovocitos en comparación con una cohorte de mujeres embarazadas después de FIV con gametos autólogos.

PREGUNTAS DE INVESTIGACIÓN PRIMARIAS

• Evaluar el riesgo de preeclampsia en embarazos concebidos después de donación simple o doble de gametos en comparación con embarazos logrados utilizando gametos autólogos.
• Investigar biomarcadores inmunológicos y angiogénicos, así como marcadores de tipo tisular HLA, involucrados en la patogénesis de la preeclampsia.
• Evaluar los resultados obstétricos y neonatales, incluyendo preeclampsia, diabetes gestacional, parto pretérmino, desprendimiento de placenta, restricción del crecimiento intrauterino, asfixia, morbilidad neonatal y mortalidad entre mujeres embarazadas después de donación de ovocitos o doble donación en Dinamarca.
• Establecer una base de datos integral y un biobanco para facilitar investigaciones futuras, incluidos estudios de seguimiento a largo plazo de niños nacidos tras donación de ovocitos.

Los participantes serán monitorizados a lo largo del embarazo con muestreos de sangre seriados, mediciones de presión arterial, evaluaciones clínicas y exámenes de ultrasonido. Los resultados clínicos se registrarán después del parto.

INCLUSIÓN DE PACIENTES POBLACIÓN DE ESTUDIO

El estudio incluirá dos cohortes:

1. Mujeres que logran embarazo tras donación de ovocitos o doble donación de gametos (cohorte DO).
2. Mujeres que logran embarazo tras tratamiento de FIV con sus propios blastocistos (autólogos) descongelados (cohorte control de FIV).

Reclutamiento e Identificación de Participantes

Los participantes serán identificados temprano en el embarazo a través de dos vías de reclutamiento:

1. Reclutamiento en Clínica de Fertilidad (Semana Gestacional 7-8)

   o A las mujeres que acudan a una ecografía de embarazo temprano después de TRA se les informará brevemente sobre el estudio por parte del personal de la clínica de fertilidad.

   • Si la mujer muestra interés, sus datos de contacto (nombre, número de CPR y teléfono/correo electrónico) se enviarán al investigador principal (IP).
   • El equipo del estudio contactará a la mujer con información detallada verbal y escrita.
   • Para mujeres que son pacientes del Hospital Herlev, la información se proporcionará en persona y se entregará una hoja informativa impresa.
   • Para mujeres tratadas en clínicas colaboradoras (Rigshospitalet, Sellmer Fertility, Aleris Hamlet, Copenhagen Fertility Center, Trianglen), la información del paciente se proporcionará por teléfono, y la información escrita se entregará o enviará a través de correo digital seguro (e-Boks).

2. Derivación del Médico de Cabecera (Semana Gestacional 8-10)

   o Cuando las mujeres sean derivadas por su médico de cabecera al departamento de obstetricia, la oficina de visitas notificará al IP sobre posibles participantes.

   • La información escrita del estudio se enviará por correo electrónico seguro (e-Boks), incluyendo la notificación de que la mujer recibirá una llamada telefónica del personal del estudio en unos días.
   • La mujer recibirá información verbal y podrá programar una visita de inclusión si está interesada.

   CONSENTIMIENTO INFORMADO Todos los participantes recibirán información verbal y escrita sobre el estudio. Se animará a las mujeres a traer un acompañante o evaluador a la visita de inclusión. La visita de inclusión incluye información verbal repetida, oportunidad para preguntas y un período de reflexión mínimo de 24 horas antes de firmar el formulario de consentimiento. El consentimiento cubre la participación en el estudio, el acceso a los registros clínicos relevantes y la recolección de muestras biológicas según se especifica en el protocolo.

   CRITERIOS DE ELEGIBILIDAD

   • Criterios de Inclusión:

   o Mujeres embarazadas que concibieron mediante donación de ovocitos, doble donación de gametos o tratamiento de FIV utilizando sus propios ovocitos (autólogos).

   o Capacidad para comprender la información del estudio y proporcionar consentimiento informado por escrito.

   o Disposición a participar en visitas de seguimiento durante todo el embarazo.

   • Criterios de Exclusión:

   o Retirada del consentimiento en cualquier momento durante el período de estudio.

   • Embarazo múltiple conocido en el momento de la inclusión.
   • Condiciones médicas crónicas como hipertensión,

   INCLUSIÓN Visita de Inclusión (Semana Gestacional 10-12) (Visita 1) En la visita de inclusión, se obtendrá el consentimiento informado por el investigador principal o una enfermera de estudio capacitada. Se verificarán los criterios de elegibilidad y se recopilarán datos basales, incluyendo información demográfica (edad, etnia, situación familiar), antecedentes médicos y de fertilidad, enfermedades hereditarias y medicación actual. Se registrarán factores de estilo de vida como tabaquismo y consumo de alcohol.

   Se realizará un examen físico, incluyendo altura, peso, presión arterial y frecuencia cardíaca. El cribado de fertilidad de rutina (frotis, TSH, TPO, AMH, VIH, hepatitis, sífilis, rubéola) se extraerá de los archivos del paciente. Se recolectarán muestras de sangre para análisis específicos del estudio, incluidos biomarcadores de preeclampsia.

   Visitas de Seguimiento (Visita 2-6 y telemedicina)

   Los participantes se someterán a visitas de seguimiento estructuradas durante todo el embarazo:

   • Semana Gestacional 12-14: Ecografía de translucencia nucal y muestreo de sangre para marcadores de preeclampsia.

   • Semana Gestacional 18-20: Ecografía detallada de malformaciones y muestreo de sangre para marcadores de preeclampsia.

   • Semana Gestacional 28: Inicio de mediciones semanales de presión arterial que se envían electrónicamente al hospital. Muestreo de sangre para marcadores de preeclampsia.

   • Semanas Gestacionales 29-33: Monitorización remota semanal de la presión arterial enviada al hospital usando una aplicación.

   • Semana Gestacional 34: Visita clínica con ecografía, examen obstétrico y muestreo de sangre para marcadores de preeclampsia. Además, monitorización remota de la presión arterial.

   • Semanas Gestacionales 35-37: Continuación de la monitorización remota semanal de la presión arterial enviada al hospital usando una aplicación.
   • Semana Gestacional 38: Visita clínica con ecografía, examen obstétrico y muestreo de sangre para marcadores de preeclampsia. Además, monitorización remota de la presión arterial enviada al hospital usando una aplicación.
   • Semana Gestacional 39 hasta el Parto: Monitorización remota semanal de la presión arterial hasta el parto enviada al hospital usando una aplicación.

   Recolección de Datos Posparto Después del parto, los datos de resultados clínicos se obtendrán de los registros médicos electrónicos. Esto incluye la edad gestacional en el parto, modo de parto, peso al nacer, malformaciones congénitas y complicaciones obstétricas como preeclampsia, diabetes gestacional, restricción del crecimiento intrauterino y hemorragia posparto.

   MEDIDAS DE RESULTADO

   Medida de Resultado Primaria:

   • Incidencia de preeclampsia [Marco Temporal: Desde la semana gestacional 20 hasta el parto]

   o La preeclampsia se define como hipertensión de novo (sistólica ≥ 140 mmHg o diastólica ≥ 90 mmHg) y proteinuria (≥300 mg/24h) y/o signos de disfunción orgánica después de las 20 semanas de gestación. El resultado primario compara la incidencia en embarazos después de donación de ovocitos o doble donación de gametos versus embarazos después de FIV con ovocitos autólogos.

   Medidas de Resultado Secundarias:

1. Biomarcadores inmunológicos y angiogénicos [Marco Temporal: Desde la inclusión hasta el parto]

   o Niveles de biomarcadores específicos medidos en sangre materna en múltiples puntos temporales durante todo el embarazo. A continuación se muestran ejemplos.

   o Estos son marcadores de crecimiento involucrados en el embarazo temprano (PAPP-A, IGF, PlGF, PGF y VEGFR), citocinas pro- e inflamatorias (Interleucinas, TNF-α e Interferón-γ), marcadores de activación del complemento y plaquetas (Selectina y BF-4), y marcadores de coagulación y fibrinólisis (complejos trombina/anti-trombina y fibrinogénesis/fibrinólisis ex vivo).

2. Marcadores de tipo tisular HLA

   o Análisis de incompatibilidades HLA entre feto y madre y su asociación con el riesgo de preeclampsia.

3. Complicaciones obstétricas [Marco Temporal: Desde la inclusión hasta el parto]

   o Incidencia de preeclampsia, hemorragia posparto, cesárea, diabetes gestacional, parto pretérmino (<37 semanas), RCIU y desprendimiento de placenta.

4. Resultados neonatales [Marco Temporal: Nacimiento hasta el alta hospitalaria]

   • Incidencia de restricción del crecimiento intrauterino, asfixia al nacer, morbilidad neonatal y mortalidad neonatal.
5. Establecimiento de una base de datos y biobanco o Recolección de datos clínicos y muestras biológicas para permitir investigaciones futuras, incluido un posible seguimiento a largo plazo de niños nacidos después de donación de ovocitos.

RECOLECCIÓN Y MANEJO DE DATOS El consentimiento informado firmado permite el acceso a los registros médicos maternos y neonatales relevantes para fines del estudio. Todos los datos de los participantes se recopilarán en un sistema electrónico seguro de captura de datos (REDCAP) conforme a las regulaciones locales de protección de datos. A cada participante se le asignará un ID de estudio único para garantizar la confidencialidad. Los datos de origen incluirán registros médicos electrónicos, resultados de laboratorio, informes de ecografía y datos de monitorización de telemedicina. Solo el personal autorizado del estudio tendrá acceso a datos identificables.

Todos los datos del estudio se registrarán en formularios de reporte de casos (CRF) y se revisarán para completitud y precisión. Las consultas se resolverán prontamente con los sitios del estudio. Los datos se respaldarán regularmente y se mantendrán trazas de auditoría para rastrear cualquier cambio en el conjunto de datos.

ALMACENAMIENTO Y CONFIDENCIALIDAD DE DATOS Los datos del estudio se almacenarán en servidores seguros con encriptación. El acceso a la información identificable estará restringido al investigador principal y al personal designado del estudio. Los datos se conservarán durante un mínimo de 15 años después de la finalización del estudio, de acuerdo con las directrices institucionales y nacionales.

ANÁLISIS ESTADÍSTICO El análisis de datos se realizará de acuerdo con un plan de análisis estadístico predefinido. Se utilizarán estadísticas descriptivas para resumir las características basales y los resultados clínicos. Las variables continuas se expresarán como medias con desviaciones estándar o medianas con rangos intercuartílicos, dependiendo de la distribución. Las variables categóricas se presentarán como conteos y porcentajes.

Las comparaciones entre grupos (por ejemplo, donación de ovocitos vs. embarazos por FIV) se realizarán utilizando pruebas estadísticas apropiadas, como pruebas t o U de Mann-Whitney para variables continuas y pruebas de chi-cuadrado o exacta de Fisher para variables categóricas. Se aplicarán modelos de regresión multivariable para ajustar por posibles factores de confusión.

Todas las pruebas estadísticas serán de dos colas, y un valor p <0,05 se considerará estadísticamente significativo. Se pueden realizar análisis interinos si son aprobados por el comité directivo del estudio, pero los análisis finales incluirán a todos los participantes inscritos.

MINIMIZACIÓN DE RIESGOS El estudio implica un riesgo adicional mínimo más allá de la atención clínica estándar para mujeres embarazadas. Las extracciones de sangre serán realizadas por personal experimentado para minimizar las molestias. La monitorización por telemedicina asegurará la detección oportuna de signos tempranos de preeclampsia u otras complicaciones. Cualquier participante que desarrolle complicaciones graves será derivada para manejo clínico inmediato de acuerdo con los protocolos obstétricos estándar.

APROBACIONES Y REGISTRO El estudio está aprobado por el Comité Nacional de Ética en Investigación en Salud (Número de aprobación H-22068878). Este estudio se registró retrospectivamente en clinicaltrials.gov debido a un descuido administrativo en la interpretación del requisito de registro prospectivo. No se realizaron cambios en el protocolo después del inicio del estudio. El equipo de investigación ha implementado procedimientos internos revisados para asegurar el registro prospectivo para todos los estudios futuros.