PRIOR研究（卵母细胞受赠者先兆子痫风险研究） (PRIOR)
PRIOR研究（卵母细胞受者先兆子痫风险研究）- 探讨匹配、生物标志物与临床结局。
这项前瞻性观察性队列研究旨在探讨卵子捐赠生育治疗后妊娠的女性子痫前期的病理生理机制和风险。 参与者被纳入两个队列之一。 一个队列包括卵子捐赠后妊娠的女性，而另一个队列包括使用自体卵子进行体外受精治疗后妊娠的女性。
参与者将在整个妊娠期间接受血液样本、血压、临床控制和超声检查的随访。 临床结果将在产后进行登记。
研究概览
地位
详细说明
引言与背景 全球范围内，女性受孕年龄不断增长，导致35岁及以上女性妊娠比例升高。 在丹麦，首次生育的平均年龄已从1970年的24岁上升至2021年的30岁。 由于女性生育能力在35岁后显著下降，辅助生殖技术（ART）的需求日益增加。
使用自体卵母细胞的ART成功率在40岁后大幅降低，使卵母细胞捐赠（OD）成为卵巢储备功能减退或卵母细胞质量不佳女性的相关选择。 OD于1984年首次引入，用于治疗因卵巢早衰导致的不孕症，现适用于多种适应症，包括特纳综合征、既往卵巢切除术、性腺毒性治疗及某些遗传性疾病。
自2007年起，OD在丹麦合法化，双配子捐赠自2018年起合法。 36岁以下的健康女性可匿名或非匿名捐赠卵母细胞。 丹麦的OD手术数量从2011年的124例增至2022年的2,782例，2021年分娩数为756例。 这一增长归因于生育年龄推迟、法律变更及捐赠者补偿增加。
多项研究表明，OD妊娠与产科并发症风险升高相关，包括子痫前期（PE）、宫内生长受限、早产、剖宫产、胎盘早剥及产后出血。 双配子捐赠妊娠的风险似乎更高。 这些关联背后的机制尚不明确，但被认为涉及因暴露于非自身父源及捐赠者抗原导致的免疫适应不良。
PE影响约3-8%的妊娠，定义为妊娠20周后新发高血压（≥140/90 mmHg）伴蛋白尿（≥300 mg/24 h）和/或器官功能障碍体征。 风险因素包括既往PE、慢性高血压、肾脏疾病、糖尿病、自身免疫性疾病、多胎妊娠、初产、高龄产妇、高BMI、长妊娠间隔及PE家族史。
PE及相关疾病具有共同的病理生理学机制，涉及胎盘形成异常、滋养层侵袭受损及内皮功能障碍。 病因多因素，可能包括遗传、免疫及血管成分。 近期数据表明，胎儿-母体HLA不匹配，特别是HLA-DR不相容，与PE风险增加相关。
本研究假设，已知PE风险升高的OD妊娠为研究该疾病的病理生理学机制提供了相关模型。
研究目的 本前瞻性观察性队列研究旨在探讨卵母细胞捐赠后妊娠女性的子痫前期病理生理学机制及风险。
研究人群包括两个队列：卵母细胞捐赠后妊娠女性队列与使用自体配子的IVF后妊娠女性队列。
主要研究问题
- 评估单或双配子捐赠后妊娠与使用自体配子妊娠相比的子痫前期风险。
- 研究参与子痫前期发病机制的免疫及血管生成生物标志物，以及HLA组织类型标志物。
- 评估丹麦卵母细胞或双捐赠后妊娠女性的产科及新生儿结局，包括子痫前期、妊娠期糖尿病、早产、胎盘早剥、宫内生长受限、窒息、新生儿发病率及死亡率。
- 建立综合数据库及生物样本库，以促进未来研究，包括卵母细胞捐赠后出生儿童的长期随访研究。
参与者将在整个妊娠期接受监测，包括系列血液采样、血压测量、临床评估及超声检查。 产后将记录临床结局。
患者纳入 研究人群
研究将包括两个队列：
- 卵母细胞或双配子捐赠后妊娠女性（OD队列）。
- 使用自身（自体）冷冻-解冻囊胚进行IVF治疗后妊娠女性（IVF对照组）。
参与者招募与识别
参与者将在妊娠早期通过两种招募途径识别：
生育诊所招募（妊娠第7-8周）
o 接受ART后早期妊娠超声检查的女性将由生育诊所工作人员简要告知研究信息。
- 若女性表示兴趣，其联系方式（姓名、CPR号码及电话/邮箱）将转交首席研究员（PI）。
- 研究团队将联系该女性，提供详细口头及书面信息。
- 对于Herlev医院的患者，将当面提供信息并分发印刷版信息单。
- 对于合作诊所（Rigshospitalet、Sellmer Fertility、Aleris Hamlet、Copenhagen Fertility Center、Trianglen）治疗的患者，将通过电话提供患者信息，书面信息将分发或通过安全数字邮件（e-Boks）发送。
全科医生转介（妊娠第8-10周）
o 当女性由全科医生转诊至产科部门时，分诊办公室将通知PI潜在参与者。
- 研究书面信息将通过安全电子邮件（e-Boks）发送，包括通知该女性将在数日内接到研究人员的电话。
- 女性将收到口头信息，如有兴趣可安排纳入访视。
知情同意 所有参与者将收到关于研究的口头及书面信息。 鼓励女性在纳入访视时携带同伴或评估者。 纳入访视包括重复口头信息、提问机会及签署同意书前至少24小时的思考期。 同意涵盖研究参与、访问相关临床记录及按方案收集生物样本。
资格标准
• 纳入标准：
o 通过卵母细胞捐赠、双配子捐赠或使用自身（自体）卵母细胞的IVF治疗妊娠的女性。
o 能够理解研究信息并提供书面知情同意。
o 愿意参与整个妊娠期的随访访视。
• 排除标准：
o 研究期间任何时间撤回同意。
- 纳入时已知多胎妊娠。
- 慢性疾病，如高血压、
纳入 纳入访视（妊娠第10-12周）（访视1） 纳入访视时，首席研究员或训练有素的研究护士将获取知情同意。 验证资格标准并收集基线数据，包括人口统计信息（年龄、种族、家庭状况）、医疗及生育史、遗传性疾病及当前用药。 记录生活方式因素，如吸烟及饮酒。
进行体格检查，包括身高、体重、血压及心率。 常规生育筛查（涂片、TSH、TPO、AMH、HIV、肝炎、梅毒、风疹）将从患者档案中提取。 收集研究特定分析（包括子痫前期生物标志物）的血液样本。
随访访视（访视2-6及远程医疗）
参与者将在整个妊娠期接受结构化随访访视：
• 妊娠第12-14周：颈项透明层超声及子痫前期标志物血液采样。
• 妊娠第18-20周：详细畸形超声及子痫前期标志物血液采样。
• 妊娠第28周：启动每周血压测量，数据电子传输至医院。子痫前期标志物血液采样。
• 妊娠第29-33周：每周远程血压监测，通过应用程序发送至医院。
• 妊娠第34周：临床访视，包括超声、产科检查及子痫前期标志物血液采样。此外进行远程血压监测。
- 妊娠第35-37周：继续每周远程血压监测，通过应用程序发送至医院。
- 妊娠第38周：临床访视，包括超声、产科检查及子痫前期标志物血液采样。此外，远程血压监测通过应用程序发送至医院。
- 妊娠第39周至分娩：每周远程血压监测直至分娩，通过应用程序发送至医院。
产后数据收集 分娩后，临床结局数据将从电子病历中获取。 包括分娩时孕周、分娩方式、出生体重、先天畸形及产科并发症，如子痫前期、妊娠期糖尿病、宫内生长受限及产后出血。
结局指标
主要结局指标：
• 子痫前期发生率 [时间范围：从妊娠第20周至分娩]
o 子痫前期定义为妊娠20周后新发高血压（收缩压≥140 mmHg或舒张压≥90 mmHg）及蛋白尿（≥300 mg/24h）和/或器官功能障碍体征。主要结局比较卵母细胞或双配子捐赠后妊娠与使用自体卵母细胞的IVF后妊娠的发生率。
次要结局指标：
免疫及血管生成生物标志物 [时间范围：从纳入至分娩]
o 妊娠期间多个时间点母体血液中测量的特定生物标志物水平。示例如下。
o 这些是参与早期妊娠的生长标志物（PAPP-A、IGF、PlGF、PGF及VEGFR）、促炎及炎性细胞因子（白细胞介素、TNF-α及干扰素-γ）、补体及血小板活化标志物（选择素及BF-4），以及凝血及纤溶标志物（凝血酶/抗凝血酶复合物及体外纤维蛋白生成/纤溶）。
HLA组织类型标志物
o 分析胎儿与母体间HLA不匹配及其与子痫前期风险的关联。
产科并发症 [时间范围：从纳入至分娩]
o 子痫前期、产后出血、剖宫产、妊娠期糖尿病、早产（<37周）、IUGR及胎盘早剥的发生率。
新生儿结局 [时间范围：出生至出院]
- 宫内生长受限、出生窒息、新生儿发病率及新生儿死亡率的发生率。
建立数据库及生物样本库 o 收集临床数据及生物样本，以便未来研究，包括卵母细胞捐赠后出生儿童的潜在长期随访。
数据收集与处理 签署的知情同意允许为研究目的访问相关母体及新生儿医疗记录。 所有参与者数据将收集于符合当地数据保护法规的安全电子数据采集系统（REDCAP）中。 每位参与者将被分配唯一研究ID以确保保密性。 源数据包括电子病历、实验室结果、超声报告及远程医疗监测数据。 仅授权研究人员可访问可识别数据。
所有研究数据将记录于病例报告表（CRF）中，并审查完整性及准确性。 将及时与研究中心解决疑问。 数据将定期备份，并维护审计追踪以跟踪数据集的任何变更。
数据存储与保密 研究数据将存储于加密的安全服务器上。 可识别信息的访问权限将限制于首席研究员及指定研究人员。 根据机构及国家指南，数据将至少保留至研究结束后15年。
统计分析 数据分析将根据预定义统计分析计划进行。 描述性统计将用于总结基线特征及临床结局。 连续变量将表示为均值及标准差或中位数及四分位距，视分布而定。 分类变量将表示为计数及百分比。
组间比较（如卵母细胞捐赠 vs. IVF妊娠）将使用适当统计检验进行，如连续变量的t检验或Mann-Whitney U检验，分类变量的卡方检验或Fisher精确检验。 将应用多变量回归模型调整潜在混杂因素。
所有统计检验均为双侧，p值<0.05将被视为具有统计学显著性。 若经研究指导委员会批准，可能进行中期分析，但最终分析将包括所有入组参与者。
风险最小化 研究涉及的风险除孕妇标准临床护理外极低。 血液采集将由经验丰富的人员进行以最小化不适。 远程医疗监测将确保及时检测子痫前期或其他并发症的早期迹象。 任何出现严重并发症的参与者将根据标准产科方案转诊进行即时临床管理。
批准与注册 本研究已获国家健康研究伦理委员会批准（批准号H-22068878）。 由于在解释前瞻性注册要求时存在行政疏忽，本研究在clinicaltrials.gov上进行了回顾性注册。 研究启动后未对方案进行任何修改。 研究团队已实施修订的内部程序，以确保所有未来研究的前瞻性注册。
研究类型
注册 (估计的)
联系人和位置
学习地点
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Copenhagen、丹麦、2400
- 招聘中
- Copenhagen Fertility Center
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接触：
- Frederikke Lindenberg
- 电话号码：00 45 33 25 70 00
- 邮箱：frederikke@lindenberg.dk
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Hellerup、丹麦、2900
- 招聘中
- Trianglen Fertility Clinic
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接触：
- Anita Elverdal, Embryologist
- 电话号码：00 45 31 10 07 38
- 邮箱：anita.eleverdal@trianglen.dk
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Herlev、丹麦、2730
- 招聘中
- Fertility Clinic, Herlev / Gentofte Hospital
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接触：
- Mette Schou Hedegaard, M.D., Ph.D. student
- 电话号码：00 45 38 68 85 96
- 邮箱：mette.schou.hedegaard@regionh.dk
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København S、丹麦、2300
- 招聘中
- Sellmer Klinik
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接触：
- Elisabeth Juul Gade, M.D., Ph.D.
- 电话号码：00 45 30 30 70 80
- 邮箱：elisabeth@sellmerklinik.dk
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København Ø、丹麦、2100
- 招聘中
- Fertility Clinic, Rigshospitalet
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接触：
- Anja B. Pinborg, Professor
- 电话号码：00 45 35 45 40 71
- 邮箱：anja.bisgaard.pinborg@regionh.dk
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Søborg、丹麦、2860
- 招聘中
- Aleris Fertility
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接触：
- Marie Louise Muff Wissing, M.D., Ph.D.
- 电话号码：00 45 26 70 76 33
- 邮箱：marie.wissing@aleris.dk
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
- 成人
- 年长者
接受健康志愿者
取样方法
研究人群
描述
纳入标准：
- 年龄 > 18岁
- 体重指数 < 35 kg/m²
- 过去三年内湿涂片检查结果正常
- 包括未产和多产妇
- 单胎和多胎妊娠
排除标准：
- 年龄 < 18岁
- 体重指数 > 35 kg/m²
- HIV/肝炎
- 原发性高血压
- 慢性肾脏病
- 未诊断的阴道出血
- 子宫畸形
- 持续存在的卵巢囊肿
- 下丘脑、垂体、甲状腺或肾上腺肿瘤
- 既往乳腺癌病史
- 已知BRCA 1或2基因突变
- 未控制的甲状腺疾病
- 心血管疾病
- 哺乳期
- 当前或既往化疗/放射治疗
- 当前或既往恶性肿瘤
- 吸烟
- 酒精/药物滥用
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
队列和干预
团体/队列 |
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孕OD
通过卵子捐赠治疗后怀孕的女性
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Preg IVF
经体外受精治疗并使用自体卵母细胞后怀孕的女性
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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先兆子痫
大体时间：在孕期及产后两周内
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子痫前期的发展
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在孕期及产后两周内
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先兆子痫的生物化学标志物
大体时间：从怀孕早期直至分娩
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先兆子痫生化标志物血液检测分析
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从怀孕早期直至分娩
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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产后出血
大体时间：从分娩至产后24小时（原发性产后出血）
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产后出血过多（超过1000毫升）
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从分娩至产后24小时（原发性产后出血）
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妊娠期糖尿病
大体时间：怀孕期间直至分娩。
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怀孕期间直至分娩。
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早产
大体时间：妊娠37周前的早产
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在妊娠37周前分娩。
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妊娠37周前的早产
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胎盘早剥
大体时间：在怀孕和分娩期间
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胎盘早剥
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在怀孕和分娩期间
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宫内生长迟缓（IUGR）
大体时间：从怀孕到分娩
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胎儿生长受限
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从怀孕到分娩
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窒息
大体时间：在分娩期间或产后24小时内
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出生窒息
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在分娩期间或产后24小时内
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新生儿发病率
大体时间：从分娩到产后28天
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新生儿出生后28天内存在健康并发症或不良结局。
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从分娩到产后28天
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新生儿死亡率
大体时间：从分娩后到产后28天
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活产婴儿出生后28天内死亡
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从分娩后到产后28天
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合作者和调查者
出版物和有用的链接
一般刊物
- Bartsch E, Medcalf KE, Park AL, Ray JG; High Risk of Pre-eclampsia Identification Group. Clinical risk factors for pre-eclampsia determined in early pregnancy: systematic review and meta-analysis of large cohort studies. BMJ. 2016 Apr 19;353:i1753. doi: 10.1136/bmj.i1753.
- Brennan LJ, Morton JS, Davidge ST. Vascular dysfunction in preeclampsia. Microcirculation. 2014 Jan;21(1):4-14. doi: 10.1111/micc.12079.
- Brosens I, Pijnenborg R, Vercruysse L, Romero R. The "Great Obstetrical Syndromes" are associated with disorders of deep placentation. Am J Obstet Gynecol. 2011 Mar;204(3):193-201. doi: 10.1016/j.ajog.2010.08.009. Epub 2010 Nov 20.
- Tian X, Aiyer KTS, Kapsenberg JM, Roelen DL, van der Hoorn ML, Eikmans M. Uncomplicated oocyte donation pregnancies display an elevated CD163-positive type 2 macrophage load in the decidua, which is associated with fetal-maternal HLA mismatches. Am J Reprod Immunol. 2022 Jan;87(1):e13511. doi: 10.1111/aji.13511. Epub 2021 Dec 4.
- Mayrink J, Souza RT, Feitosa FE, Rocha Filho EA, Leite DF, Vettorazzi J, Calderon IM, Sousa MH, Costa ML, Baker PN, Cecatti JG; Preterm SAMBA study group. Incidence and risk factors for Preeclampsia in a cohort of healthy nulliparous pregnant women: a nested case-control study. Sci Rep. 2019 Jul 2;9(1):9517. doi: 10.1038/s41598-019-46011-3.
- Berntsen S, Larsen EC, la Cour Freiesleben N, Pinborg A. Pregnancy outcomes following oocyte donation. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol. 2021 Jan;70:81-91. doi: 10.1016/j.bpobgyn.2020.07.008. Epub 2020 Jul 15.
- Preaubert L, Vincent-Rohfritsch A, Santulli P, Gayet V, Goffinet F, Le Ray C. Outcomes of pregnancies achieved by double gamete donation: A comparison with pregnancies obtained by oocyte donation alone. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2018 Mar;222:1-6. doi: 10.1016/j.ejogrb.2017.12.026. Epub 2017 Dec 15.
- Nejdet S, Bergh C, Kallen K, Wennerholm UB, Thurin-Kjellberg A. High risks of maternal and perinatal complications in singletons born after oocyte donation. Acta Obstet Gynecol Scand. 2016 Aug;95(8):879-86. doi: 10.1111/aogs.12904. Epub 2016 Apr 28.
- Rodriguez-Wallberg KA, Berger AS, Fagerberg A, Olofsson JI, Scherman-Pukk C, Lindqvist PG, Nasiell J. Increased incidence of obstetric and perinatal complications in pregnancies achieved using donor oocytes and single embryo transfer in young and healthy women. A prospective hospital-based matched cohort study. Gynecol Endocrinol. 2019 Apr;35(4):314-319. doi: 10.1080/09513590.2018.1528577. Epub 2019 Jan 9.
- Storgaard M, Loft A, Bergh C, Wennerholm UB, Soderstrom-Anttila V, Romundstad LB, Aittomaki K, Oldereid N, Forman J, Pinborg A. Obstetric and neonatal complications in pregnancies conceived after oocyte donation: a systematic review and meta-analysis. BJOG. 2017 Mar;124(4):561-572. doi: 10.1111/1471-0528.14257. Epub 2016 Sep 5.
- Serhal PF, Craft IL. Oocyte donation in 61 patients. Lancet. 1989 May 27;1(8648):1185-7. doi: 10.1016/s0140-6736(89)92762-1.
- Hogan RG, Wang AY, Li Z, Hammarberg K, Johnson L, Mol BW, Sullivan EA. Oocyte donor age has a significant impact on oocyte recipients' cumulative live-birth rate: a population-based cohort study. Fertil Steril. 2019 Oct;112(4):724-730. doi: 10.1016/j.fertnstert.2019.05.012. Epub 2019 Jun 24.
- Wang YA, Farquhar C, Sullivan EA. Donor age is a major determinant of success of oocyte donation/recipient programme. Hum Reprod. 2012 Jan;27(1):118-25. doi: 10.1093/humrep/der359. Epub 2011 Nov 2.
- Ginsburg ES, George JS. Older but not wiser: the impact of increasing paternal age on donor oocyte recipient success. Fertil Steril. 2021 Aug;116(2):337-338. doi: 10.1016/j.fertnstert.2021.06.031. Epub 2021 Jul 10. No abstract available.
- Lutjen P, Trounson A, Leeton J, Findlay J, Wood C, Renou P. The establishment and maintenance of pregnancy using in vitro fertilization and embryo donation in a patient with primary ovarian failure. Nature. 1984 Jan 12-18;307(5947):174-5. doi: 10.1038/307174a0.
- Matthews TJ, Hamilton BE. Delayed childbearing: more women are having their first child later in life. NCHS Data Brief. 2009 Aug;(21):1-8.
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (估计的)
研究完成 (估计的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
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其他研究编号
- H-22068878
- p-2024-17237 (注册表标识符：Privacy.legal)
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计划共享个人参与者数据 (IPD)？
药物和器械信息、研究文件
研究美国 FDA 监管的药品
研究美国 FDA 监管的设备产品
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